肺癌中的 ROS1 重排：一种罕见但可靶向的驱动因素

融合及其效果

重排将 ROS1 的激酶区域与伴侣基因融合，最常见的是 CD74、EZR、SDC4 或 SLC34A2。该融合蛋白具有组成型活性，并通过 RAS-MAPK、PI3K 和 JAK-STAT 途径发出信号。

ROS1 在人类中没有已知的生理配体，因此融合代表了一种新的致癌活性的获得，而不是正常活性的放大。

与 ALK 的关系

ROS1 和 ALK 激酶结构域具有显着的序列相似性，这就是克唑替尼、entrectinib 和 lorlatinib 对两者都具有活性的原因。然而，一些 ALK 选择性药物（例如艾来替尼）对 ROS1 没有活性。

基因是分开的，并且对每个基因进行肿瘤测试； ALK 阳性结果并不意味着 ROS1 存在任何问题，反之亦然。

检测

ROS1 免疫组织化学是一种灵敏的筛选，但特异性低于 ALK，因此阳性结果通常通过荧光原位杂交或基于 RNA 的下一代测序来确认。

RNA 测序非常适合 ROS1，因为许多可能的伙伴和断点很难仅用 DNA panel 捕获。

治疗和抵抗

克唑替尼和恩曲替尼是一线选择，恩曲替尼和劳拉替尼提供更好的中枢神经系统覆盖。 Repotrectinib 是一种新型 ROS1 抑制剂，旨在保留针对常见耐药突变的活性。

ROS1 G2032R 溶剂前端突变是获得性耐药的常见原因，克唑替尼或恩曲替尼不涵盖该突变，这会影响后续治疗的选择。

解释说明

ROS1 报告应说明确认方法以及融合伙伴（如果有）。仅免疫组织化学阳性通常被认为是临时的，直到得到确认。

ROS1 融合通常与其他肺癌驱动因素相互排斥。

要点

• ·ROS1 融合发生在 1% 到 2% 的非小细胞肺癌中，并产生一种组成型活性激酶。
• ·ROS1 与 ALK 类似，并且有几种药物涵盖两者，但它是单独测试的单独基因。
• ·ROS1 免疫组织化学需要通过 FISH 或 RNA 测序进行确认。
• ·G2032R 突变导致对克唑替尼和恩曲替尼产生耐药性； repotrectinib 就是针对它的。