癌症中的 RET 改变：融合和激活突变

RET 融合

融合将 RET 激酶结构域连接到伴侣基因，通常是肺癌中的 KIF5B 或 CCDC6，以及甲状腺乳头状癌中的 CCDC6 或 NCOA4。伴侣驱动表达和二聚化，激活激酶。

RET 融合发生在大约 1% 到 2% 的非小细胞肺癌和大约 10% 到 20% 的甲状腺乳头状癌中，并且通常与其他驱动因素相互排斥。

激活 RET 突变

甲状腺髓样癌的特点是 RET 点突变，最常见的是密码子 634（富含半胱氨酸的结构域）或 M918T（激酶结构域）。这些是来自融合的不同分子事件。

种系 RET 突变会导致 2 型多发性内分泌肿瘤 (MEN2)，这是一种遗传综合征，因此甲状腺髓样癌中的 RET 突变引发了一个关于它是否是种系的具体问题。

检测

RET 融合最好通过基于 RNA 的下一代测序来检测，因为 DNA panel 可能会错过大内含子中的断点，或者通过断裂荧光原位杂交来检测。 RET 点突变可通过 DNA 测序检测。

针对点突变的测试无法可靠地检测融合，反之亦然，因此检测设计应符合临床问题。

选择性 RET 抑制剂

Selpercatinib 和 pralsetinib 是有效的选择性 RET 抑制剂，已批准用于 RET 融合阳性肺癌和甲状腺癌以及 RET 突变型甲状腺髓样癌。融合和突变驱动的疾病的缓解率都很高。

较旧的多激酶抑制剂（卡博替尼、凡德他尼）也具有 RET 活性，但脱靶毒性更大。对选择性抑制剂的获得性耐药可以通过溶剂前端 RET 突变或旁路信号传导发生。

解释说明

RET 报告应区分融合和点突变，对于甲状腺髓样癌，体细胞 RET 突变应提示考虑种系检测和家庭影响。

RET 融合伴侣的身份值得记录，尽管选择性抑制剂在伴侣之间具有活性。

要点

• ·RET 融合导致一部分肺癌和甲状腺癌； RET 点突变导致甲状腺髓样癌。
• ·种系 RET 突变会导致 MEN2，因此体细胞发现可能会引发遗传风险问题。
• ·融合需要RNA测序或FISH；点突变需要DNA测序。
• ·Selpercatinib 和 pralsetinib 对融合和突变驱动的 RET 癌症均有效。