ALK 抑制剂世代比较：克唑替尼与 Lorlatinib

第一代：克唑替尼

Crizotinib 被开发为 MET 抑制剂，还抑制 ALK 和 ROS1。它结合 ALK 激酶的 ATP 口袋并阻断来自融合蛋白的信号传导。它对 ALK 阳性肺癌的疗效优于化疗，但对中枢神经系统的暴露程度较低，因此脑部复发很常见。

ALK 激酶结构域的耐药性突变和旁路信号传导通常会在一年内出现。

第二代：更有效、更好的中枢神经系统

Alectinib、brigatinib 和 Ceritinib 对 ALK 和许多克唑替尼耐药突变更有效，并且它们在大脑中达到更高的药物浓度。在一线试验（例如 ALEX）中，艾来替尼比克唑替尼产生更长的无进展生存期和更少的 CNS 进展。

每种第二代药物仍然存在差距：某些耐药突变（尤其是 ALK G1202R）会降低其活性。

第三代：Lorlatinib

Lorlatinib 是一种紧凑的大环化合物，旨在广泛抑制 ALK，包括 G1202R 和复合突变，并且可以很好地渗透中枢神经系统。在一线使用 (CROWN) 中，它产生了 ALK 抑制剂报道的最长无进展生存期。

其广泛的活性伴随着独特的副作用——高脂血症、体重增加、水肿以及神经认知或情绪变化——需要监测和剂量调整。

选择和排序

第二代或第三代抑制剂现在通常是首选。进展后，从组织或循环肿瘤 DNA 中获得的耐药突变谱可指导另一种 ALK 抑制剂是否可能有所帮助，因为特定突变对特定药物敏感或耐药。

复合（多个）ALK 突变和旁路机制限制了有用的 ALK 抑制线的数量。

药物毒性和实际监测

艾乐替尼通常是有效选择中耐受性最好的；主要监测是肝酶、胆红素、肌酸激酶，以及较少见的缓慢心率。布加替尼在第一周出现早​​期呼吸问题的风险很小，因此从低剂量开始逐渐增加。劳拉替尼的代谢和神经精神影响需要进行血脂检查、体重和血压检查以及关于情绪和注意力的直接对话，如果出现则减少剂量。

由于这些药物已服用多年，因此耐受性差异更加复杂。对它们进行选择和测序可以平衡预期的疾病控制与患者可以忍受的副作用，并通过发现的特定抗性突变了解进展情况。

要点

• ·所有 ALK 抑制剂都会阻断融合激酶的 ATP 口袋；各代人的效力和中枢神经系统范围有所不同。
• ·第二代艾来替尼和布加替尼击败了一线药物克唑替尼，特别是在治疗脑部疾病方面。
• ·Lorlatinib 涵盖最广泛的耐药突变范围，包括 G1202R，具有独特的毒性特征。