选择性 RET 抑制剂如何发挥作用：Selpercatinib 和 Pralsetinib

RET 激活的两种方式

RET 融合将 RET 激酶结构域与强制二聚化和恒定活性的伙伴连接起来；这些发生在大约 1-2% 的非小细胞肺癌以及一些甲状腺癌和其他癌症中。 RET 点突变（例如 M918T）直接激活受体，是散发性和遗传性甲状腺髓样癌的典型驱动因素。

这两种机制都通过 RAS-MAPK 和 PI3K-AKT 持续发出 RET 激酶信号。

为什么“选择性”很重要

卡博替尼和凡德他尼等老药不仅抑制 RET，还抑制 VEGFR2 和其他激酶，因此其剂量受到高血压、出血、手足综合征和其他脱靶效应的限制，且 RET 覆盖不完整。

Selpercatinib 和 pralsetinib 旨在有效抑制 RET，同时很大程度上不影响 VEGFR2。这使得在可耐受剂量下实现更全面的目标抑制、更好的反应率和有意义的中枢神经系统活动。

活动

在注册试验中（selpercatinib 的 LIBRETTO-001，pralsetinib 的 ARROW），RET 融合阳性肺癌的总体缓解率约为 60-85%，具体取决于先前的治疗，具有持久的缓解和颅内活动。 RET 突变型甲状腺髓样癌的缓解率也很高。

与其他靶向药物一样，这些是通过经过验证的 RET 测试选择的试验人群；确切的改变和临床背景仍然很重要。

电阻

靶向耐药性包括损害药物结合的 RET 溶剂前端突变 (G810C/S/R)。据报道，通过 MET 扩增、KRAS 或 BRAF 改变以及获得性融合产生脱靶耐药。

旨在涵盖溶剂前沿突变的下一代 RET 抑制剂正在开发中。

剂量和监测

两者都是口头的。 Selpercatinib 按体重每天给药两次；普拉替尼每天服用一次，其吸收受食物影响，因此空腹服用。两者都与 CYP3A 调节剂和酸还原药物相互作用。

全班监测包括血压（因为治疗引起的高血压很常见）和肝酶，以及计划中的手术暂停（因为 RET 抑制会损害伤口愈合）。由于肺炎信号，Pralsetinib 还需要注意血细胞计数和任何新的呼吸道症状，而 QT 间期检查是 selpercatinib 的标准配置。

要点

• ·RET 由融合（主要是肺）或点突变（甲状腺髓质）激活；两者都驱动恒定的激酶信号传导。
• ·Selpercatinib 和 pralsetinib 选择性抑制 RET，保留 VEGFR2 并提高耐受性和 CNS 范围。
• ·RET 溶剂前沿突变和 MET 等旁路途径驱动耐药性。