癌症中的 Notch 信号转导：癌基因或肿瘤抑制因子

通过调节裂解发出信号

一个细胞上的 Notch 受体与邻近细胞上的配体（Delta 样或锯齿状）结合。这种拉力暴露了切割位点，ADAM 蛋白酶和 γ-分泌酶复合物的连续切割释放了 Notch 胞内结构域。

该片段进入细胞核，结合转录因子 CSL，并将其从阻遏物转化为靶基因（例如 HES 和 HEY 家族成员，在某些情况下还包括 MYC）的激活物。

Notch 作为癌基因

在 T 细胞急性淋巴细胞白血病中，超过一半的病例携带激活的 NOTCH1 突变，可稳定细胞内结构域或受体。 Notch 激活还促进某些乳腺癌和腺样囊性癌的进展。

在这些情况下，Notch 驱动增殖、存活和干细胞样状态，γ-分泌酶抑制剂已被测试可以将其关闭，但由于阻断肠道中的 Notch 会产生胃肠道毒性，因此受到限制。

Notch 作为肿瘤抑制剂

在鳞状上皮细胞中，特别是皮肤、头颈、肺和食道，NOTCH1 和 NOTCH2 携带反复出现的功能丧失突变。在这里，Notch 通常会促进分化并从增殖室中退出，因此失去它有利于肿瘤的生长。

这意味着相同的药物策略可能有助于一种癌症并伤害另一种癌症，这就是为什么组织环境至关重要。

角色由什么决定

Notch 作用的方向取决于细胞类型、分化状态、信号的强度和持续时间以及与其他途径的串扰。没有适用于所有癌症的简单规则。

基因组数据有帮助：激活突变和扩增表明具有致癌作用，而截短和无义突变表明具有肿瘤抑制作用。

解释说明

报告中的 NOTCH1 突变应按类型分类：白血病中的激活突变和鳞状癌中的截短突变具有相反的含义。

Notch 通路活性特征是研究工具，目前还没有针对实体瘤的 Notch 靶向药物得到广泛批准。

要点

• ·Notch 信号通过受调节的切割释放转录激活片段。
• ·它在 T 细胞白血病和某些乳腺癌和唾液癌中具有致癌性。
• ·它在鳞状上皮细胞中具有肿瘤抑制作用，而功能丧失突变会在鳞状上皮细胞中反复出现。
• ·突变类型（激活与截断）和组织背景决定了含义。