癌症中的 Wnt/β-连环蛋白通路

毁灭情结

在没有 Wnt 信号的情况下，细胞质 β-连环蛋白被含有支架蛋白 APC 和 AXIN 以及激酶 CK1 和 GSK-3-β 的破坏复合物捕获。这些激酶磷酸化 β-连环蛋白，标记其泛素化和蛋白酶体降解。

这使得核β-连环蛋白保持在低水平，并且Wnt靶基因被与共阻遏物结合的TCF/LEF转录因子抑制。

Wnt 信号如何打开它

当 Wnt 配体结合卷曲受体及其辅助受体 LRP5/6 时，破坏复合物被募集到膜上并失活。然后β-连环蛋白积累，进入细胞核，并将 TCF/LEF 转化为转录激活剂。

靶基因包括 MYC、细胞周期蛋白 D1 和 AXIN2，将通路直接与增殖及其自身的反馈控制联系起来。

癌症的组成型激活

大多数结直肠癌在 APC 中携带双等位基因功能丧失突变，这会削弱破坏复合物，因此无论 Wnt 输入如何，β-连环蛋白都会积聚。家族性腺瘤性息肉病是 APC 缺失的遗传形式。

少数肿瘤在 CTNNB1（β-连环蛋白基因）中存在激活突变，从而消除了其磷酸化位点，或者缺失 AXIN1 或泛素连接酶成分 RNF43。这些在肝细胞癌、子宫内膜癌和其他癌症中复发。

为什么吸毒很难

主要的致癌病变，APC 损失，作用于受体下游，因此阻断 Wnt 配体或卷曲蛋白的药物（豪猪抑制剂、抗卷曲蛋白抗体）只能帮助由上游信号传导驱动的一小部分肿瘤，例如 RNF43 突变癌症。

直接阻断 β-连环蛋白-TCF 相互作用一直很困难，因为它是一个大而平坦的蛋白质-蛋白质界面。稳定 AXIN 的端锚聚合酶抑制剂正在试验中，但治疗窗口很窄。

解释说明

免疫组织化学核β-连环蛋白染色可用于特定肿瘤的诊断，但它是通路活性的读数，而不是独立的治疗选择测试。

APC 或 CTNNB1 发现表明通路激活，对于 APC 而言，可能会提出有关遗传性息肉病的问题，该问题可通过临床遗传学解决。

要点

• ·破坏复合物（APC、AXIN、CK1、GSK-3-beta）通常会降解 β-连环蛋白。
• ·Wnt 信号或 APC 缺失，使 β-连环蛋白积累并驱动 MYC 和细胞周期蛋白 D1。
• ·APC 缺失定义了大多数结直肠癌； CTNNB1、AXIN1 和 RNF43 的变化发生在其他地方。
• ·上游 Wnt 药物仅有助于在破坏复合物之上驱动肿瘤。