癌症中的刺猬途径：从基底细胞癌到耐药

途径如何运作

受体 PTCH1 通常使初级纤毛上的信号蛋白 SMO 保持非活性。当 Hedgehog 配体（Sonic、Indian 或 Desert Hedgehog）结合 PTCH1 时，抑制作用被释放，SMO 变得活跃，GLI 转录因子从阻遏物形式转变为激活物形式。

活跃的 GLI 驱动目标基因，包括 PTCH1 本身和 GLI1，产生反馈，以及细胞周期蛋白 D 等增殖基因，以及在某些情况下维持茎状状态的成分。

锁定它的突变

PTCH1 中的功能丧失突变消除了 SMO 上的制动，而 SMO 中的激活突变使其持续活跃。两者都产生配体独立的途径活性。

种系 PTCH1 突变会导致 Gorlin 综合征（痣样基底细胞癌综合征），伴有多种基底细胞癌、颌囊肿和髓母细胞瘤风险。

临床上重要的地方

几乎所有基底细胞癌都具有 Hedgehog 通路激活，通常是通过 PTCH1 缺失实现的。髓母细胞瘤的 SHH 亚组是通过通路激活来定义的，根据患者年龄，通过 PTCH1、SMO、SUFU 或 GLI2 改变。

在一些胰腺癌、肺癌和其他癌症中也有报道称通路活性，但通常反映的是基质的旁分泌信号传导，而不是肿瘤细胞驱动因素，并且抑制剂尚未在这方面显示出益处。

SMO 抑制剂和耐药性

Vismodegib 和 sonidegib 与 SMO 结合，被批准用于治疗局部晚期或转移性基底细胞癌，其中一种药物用于治疗成人 SHH 髓母细胞瘤。肌肉痉挛、脱发和味觉改变是常见的影响。

耐药性是通过 SMO 突变产生的，这些突变会阻止药物结合、GLI2 或下游成分的扩增，或 SMO 以下途径的激活，例如通过 SUFU 丢失，而 SMO 抑制剂无法克服这种情况。

解释说明

在基底细胞癌或 SHH 髓母细胞瘤中，当 Hedgehog 通路改变位于 SMO 或以上时，该改变最有效； SUFU 损失等下游病变预示着缺乏 SMO 抑制剂的益处。

其他癌症中的通路活性特征是研究结果，而不是治疗适应症。

要点

• ·PTCH1 通常抑制 SMO； Hedgehog 配体或 PTCH1 丢失会释放 SMO 来激活 GLI。
• ·PTCH1 缺失或 SMO 激活导致基底细胞癌和 SHH 髓母细胞瘤。
• ·SMO 抑制剂（vismodegib、sonidegib）治疗晚期基底细胞癌。
• ·SMO 突变或下游病变（例如 SUFU 丢失）产生的耐药性限制了这些药物。