癌症中的 STAT3 信号转导：IL-6/JAK/STAT3 轴

STAT3 如何开启

IL-6 等细胞因子结合激活 JAK 激酶的受体。 JAK 磷酸化 STAT3，然后二聚化，进入细胞核并结合 DNA。受体酪氨酸激酶和非受体激酶（例如 SRC）也可以磷酸化 STAT3。

在正常细胞中，这种信号传导是短暂的，并被磷酸酶和 SOCS 蛋白紧密关闭。在肿瘤中，关闭开关通常会减弱，并且微环境中 IL-6 丰富，因此 STAT3 保持开启状态。

持久性 STAT3 对肿瘤细胞有何作用

活性 STAT3 驱动增殖和生存基因的转录，包括细胞周期蛋白 D1、MYC、生存素和 BCL-XL，并且支持代谢和血管生成程序。

它还会促进某些癌症的侵袭性、干细胞样状态，这与治疗耐药性相关。

STAT3 和免疫微环境

肿瘤和免疫细胞中的 STAT3 信号传导会抑制抗肿瘤免疫反应。它减少促炎介质的产生，促炎介质会招募细胞毒性细胞并支持调节和骨髓源性抑制细胞群。

这种免疫抑制作用是人们对 STAT3 轴抑制与免疫检查点阻断相结合感兴趣的主要原因。

为什么 STAT3 很难药物治疗

STAT3 是一种转录因子，没有明显的酶口袋，因此直接抑制剂在效力和选择性方面存在困难。大多数临床进展来自针对上游节点：抗 IL-6 和抗 IL-6 受体抗体以及 JAK 抑制剂，其中几种已被批准用于治疗炎症性疾病和骨髓增殖性肿瘤。

针对 STAT3 的反义寡核苷酸和蛋白质降解剂正处于早期开发阶段。

解释说明

核磷酸 STAT3 染色或 STAT3 基因特征是通路活性的研究读数，而不是经过验证的伴随诊断。

激活 STAT3 突变常见于大颗粒淋巴细胞白血病等特定情况，但在大多数实体瘤中，STAT3 活性是由上游信号传导驱动的，而不是由基因本身的突变驱动。

要点

• ·IL-6 和 JAK 激酶是癌症中 STAT3 激活的主要途径。
• ·持续的 STAT3 驱动生存基因并抑制抗肿瘤免疫。
• ·直接 STAT3 抑制剂仍然很困难；上游 JAK 和 IL-6 封锁正在进一步进行。
• ·STAT3 活性读数是研究工具，而不是标准预测测试。