CTLA-4 与 PD-1 封锁：不同的制动，不同的效果

每个人的作用

CTLA-4 作用较早，主要在淋巴结中，与激活受体 CD28 竞争共享配体，并提高 T 细胞激活的阈值。它还支持调节性 T 细胞的抑制功能。阻断 CTLA-4 可以扩大被激活的 T 细胞库。

PD-1 随后在外周组织和肿瘤本身中发挥作用。当其配体 PD-L1 存在时，PD-1 会关闭已经与抗原结合的 T 细胞。阻断 PD-1 可重振肿瘤部位的 T 细胞。

组合的功效和毒性

在晚期黑色素瘤中，纳武单抗和易普利姆玛联合用药比单独使用任一药物产生了更高的缓解率和更长的无进展生存期，但与单独使用 PD-1 的少数患者相比，大多数患者出现了 3 至 4 级免疫相关不良事件。

该组合现在用于治疗黑色素瘤、肾细胞癌、错配修复缺陷型结直肠癌、间皮瘤等，并为每位患者考虑增加的益处和增加的毒性之间的权衡。

实际差异

CTLA-4 阻断往往会导致更多结肠炎和垂体炎； PD-1 阻断更多的肺炎和甲状腺功能障碍，尽管重叠范围很广。 CTLA-4的毒性更具剂量依赖性。

PD-L1 表达不能完美地预测 PD-1 的益处，并且不能很好地预测 CTLA-4 的益处，因此这两类生物标志物的使用有所不同。

如何做出选择

单独的 PD-1 或​​ PD-L1 阻断是更常见的起点，因为它具有更好的耐受性。添加 CTLA-4 阻断是为了额外的反应率被认为值得毒性的情况 - 具有高疾病负担或脑转移的一线黑色素瘤、错配修复缺陷的结直肠癌或其中的间皮瘤。

较低剂量或较低频率的 ipilimumab 治疗方案，以及在黑色素瘤中用 LAG-3 抗体替代 CTLA-4，是该领域试图在保持一些组合益处的同时降低毒性的方法。该决定是个体化的，并考虑到合并症、严重炎症事件的可接受风险以及密切监测的可能性。

要点

• ·CTLA-4 阻断扩大了淋巴结中 T 细胞的激活； PD-1 阻断可重振肿瘤中的 T 细胞。
• ·将它们结合起来会提高反应率和严重的免疫毒性。
• ·这两类具有不同的毒性特征以及与 PD-L1 表达的不同关系。