LAG-3、TIM-3 和 TIGIT：PD-1 和 CTLA-4 之外的检查点

疲惫与共同表达

当 T 细胞长期受到肿瘤抗原刺激时，它们会逐渐丧失功能并同时上调多个抑制性受体。 LAG-3 抑制通过 T 细胞受体复合物的信号传导，TIM-3 与半乳糖凝集素 9 和磷脂酰丝氨酸等配体结合，TIGIT 与激活受体 CD226 竞争共享配体。

由于这些受体通过部分不重叠的机制发挥作用，因此与单独阻断 PD-1 相比，除了 PD-1 之外阻断其中一种受体原则上可以恢复更多的 T 细胞功能。

迄今为止的临床结果

LAG-3 抗体 relatlimab 与 nivolumab 联合治疗未经治疗的晚期黑色素瘤，与单独使用 nivolumab 相比，改善了无进展生存期，从而导致该组合获得批准。这是对 PD-1 和 CTLA-4 之外的检查点的首次验证。

TIGIT 封锁的道路更加艰难，一些大型肺癌试验未能达到终点。 TIM-3 抗体仍处于早期开发阶段。该领域说明，健全的机制并不能保证临床获益。

解释说明

肿瘤活检中 LAG-3、TIM-3 或 TIGIT 的表达表明 T 细胞耗竭，但不是任何特定药物的既定预测生物标志物。

添加检查点也往往会增加免疫相关的毒性，因此需要权衡组合的益处和风险。

解释和组合毒性

这些受体都不是经过验证的预测生物标志物。它们在活检中的表达表明 T 细胞浸润已耗尽，这与添加相应抗体的潜在益处一致，但不能证明。

PD-1 阻断中添加的每个检查点往往会增加免疫相关的不良事件； LAG-3 组合也不例外，尽管其毒性通常更接近 PD-1 单一疗法，而不是 PD-1 加 CTLA-4。 TIGIT 试验的失望提醒我们，强有力的临床前理由并不能保证临床获益。

要点

• ·LAG-3、TIM-3 和 TIGIT 是在耗竭的 T 细胞上共表达的抑制性受体。
• ·Relatlimab（抗 LAG-3）联合纳武单抗被批准用于治疗黑色素瘤，这是继 PD-1 和 CTLA-4 之外的第一个检查点。
• ·TIGIT 和 TIM-3 封锁迄今为止产生了不一致的试验结果。