B2M 和 MHC I 类丢失：躲避 T 细胞

为什么 B2M 是单点故障

每个 MHC I 类重链必须与 B2M 配对才能正确折叠并到达细胞表面。 15 号染色体上只有一个 B2M 基因，因此双等位基因失活会完全消除表面 MHC I 类，无论该人携带哪种 HLA 等位基因。

没有表面 MHC I 类的肿瘤细胞对 CD8 T 细胞来说是不可见的。然而，它们可能会变得更容易受到自然杀伤细胞的影响，而自然杀伤细胞是由缺失的 MHC I 类细胞激活的，因此逃脱并不完全。

路径中断的其他方式

转运蛋白 TAP1/TAP2、肽负载伴侣、免疫蛋白酶体亚基或 HLA 基因本身的突变或下调也可能导致抗原呈递丢失。其中许多变化是可逆的转录下调，而不是永久性突变。

干扰素信号传导通常上调整个通路，因此干扰素反应基因的缺陷也会间接减少抗原呈递。

临床相关性

在对 PD-1 阻断初始反应后进展的肿瘤中发现了 B2M 功能丧失突变，并且 B2M 或 HLA 缺陷在各种癌症类型的检查点抑制剂耐药性肿瘤中丰富。它们在错配修复缺陷的结直肠癌中也很常见，它们可能会减弱但不会消除免疫治疗的益处。

抗原呈递缺陷的测试还不是常规的临床检测，它们的存在只是多种考虑因素之一，而不是明确的预测因素。

解决丢失的抗原呈现问题

当 I 类 MHC 消失后，不依赖它的疗法就成为合理的选择。基于自然杀伤细胞的方法、在不受 MHC 限制的情况下重定向 T 细胞的双特异性抗体以及 CAR T 细胞都绕过了该缺陷，并且抗体药物偶联物和化疗不受其影响。

实际上，测序中发现的 B2M 或 HLA 缺陷是背景而不是指令：它降低了检查点抑制剂的预期益处，但并不排除它的可能性，因为反应仍然会发生，部分是通过自然杀伤细胞和 CD4 T 细胞机制。抗原呈递测试在很大程度上仍然是一种研究工具。

要点

• ·B2M 是所有 MHC I 类展示所必需的，因此它的缺失使得肿瘤细胞对 CD8 T 细胞不可见。
• ·MHC I 类缺失也可能因 TAP、HLA、蛋白酶体或干扰素途径缺陷而发生。
• ·B2M 和 HLA 缺陷是公认的检查点抑制剂耐药机制。