新抗原和肿瘤免疫原性

从突变到展示肽

对于产生新抗原的突变，必须表达改变的基因，必须将蛋白质加工成肽，至少一种肽必须结合患者的特定 HLA 分子，并且必须存在具有匹配受体的 T 细胞且不耐受。每一步都会删除候选者，因此预测的新抗原计数大大超过引起真实反应的数量。

移码插入和缺失会产生长段的新序列，每个突变往往比单碱基替换更具免疫原性。

为什么突变负担与反应相关

更多的突变通常意味着更多的机会产生强新抗原，这是肿瘤突变负担和错配修复缺陷与多种癌症的检查点抑制剂益处相关的机制原因。

这种关系是统计性的，而不是确定性的。一些高负荷肿瘤不会产生反应，而一些低负荷肿瘤则会产生反应，因为反应还取决于抗原呈递、T 细胞库和肿瘤微环境。

克隆与亚克隆新抗原

每个肿瘤细胞（克隆）中存在的新抗原比仅存在于子集（亚克隆）中的新抗原是更好的靶标，因为靶向亚克隆抗原会使抗原阴性细胞重新生长。具有许多亚克隆新抗原（通常来自持续突变过程）的肿瘤反应较差。

这是单次活检可能歪曲异质肿瘤免疫原性情况的原因之一。

治疗用途

个性化癌症疫苗和选定的 T 细胞疗法旨在针对个体新抗原产生直接免疫，黑色素瘤和胰腺癌的早期试验已显示出免疫反应。这些仍处于研究阶段。

新抗原预测还不是标准化的临床测定；肿瘤突变负荷和错配修复状态是常规使用中经过验证的指标。

这对报告和审判意味着什么

对于常规护理，新抗原概念通过其代理应用。高肿瘤突变负荷或错配修复缺陷结果被用来考虑检查点抑制剂，理由是更多的突变意味着更多的强新抗原的机会。富含移码的肿瘤，例如具有微卫星不稳定性的肿瘤，其突变计数具有不成比例的免疫原性。

直接新抗原靶向是试验领域。编码患者预测新抗原的个性化 mRNA 疫苗与检查点抑制剂一起给药，在切除的黑色素瘤中显示出无复发生存信号，在胰腺癌中显示出免疫反应。这些研究的资格取决于足够的组织、生产槽和最低预测新抗原计数。

要点

• ·新抗原是突变衍生的肽，T 细胞可以将其识别为外源肽。
• ·只有一小部分预测的新抗原成为有效的免疫靶标。
• ·克隆新抗原和较高的突变负荷与更好的检查点抑制剂反应相关。