HLA 杂合性丢失：丢失一半的表现库

比彻底损失更微妙的逃脱

保留一种 HLA 单倍型可以让肿瘤细胞保留一些抗原呈递，避免 MHC I 类完全丧失后的自然杀伤细胞攻击，同时降低呈递任何仅限于删除的等位基因的新抗原的能力。

在一项肺癌研究中，大部分肿瘤中都存在 HLA 杂合性缺失，并且通常是亚克隆的，表明这是对免疫压力的持续适应，而不是单一的早期事件。

为什么容易错过

标准拷贝数工具在 HLA 基因座上遇到困难，因为该区域具有多态性并且不同基因的序列相似。需要使用患者种系 HLA 类型的专用算法来可靠地检测等位基因特异性丢失。

这意味着 HLA 杂合性丢失可能存在，但常规肿瘤小组未报告。

新抗原预测的后果

新抗原预测流程假设肿瘤可以在人的所有 HLA 等位基因上呈递肽。如果删除一种单倍型，针对这些等位基因的预测就毫无意义，并且肿瘤真正可呈现的全部内容比看起来要小。

HLA 损失的考虑改善了预测的免疫原性和实际免疫压力之间的相关性，但迄今为止这种改进主要是一种研究技术。

实践中的情况

常规肿瘤学中未检测 HLA 杂合性缺失，也未针对其选择治疗方法。它的主要价值是解释性的：这是具有高预测新抗原负载和可见 T 细胞浸润的肿瘤仍然可以逃避免疫并使检查点抑制剂失败的原因之一。

对于新抗原导向的试验来说，这一点更为重要，因为针对仅限于删除等位基因的肽的疫苗或 T 细胞产品将是惰性的。由于这个原因，研究管道越来越多地纳入等位基因特异性 HLA 调用，并且相同的信息有助于解释为什么肿瘤内的免疫压力不均匀。

要点

• ·HLA 杂合性缺失会删除一种亲本 HLA 单倍型，从而缩小抗原呈递范围。
• ·它保留部分 MHC I 类，避免自然杀伤细胞攻击，并且通常是亚克隆的。
• ·它需要专门的检测，并且当存在时，会缩小肿瘤的真正新抗原库。