解释拷贝数变化：扩增、增益、丢失和删除

词汇

正常的二倍体基因组具有每个常染色体基因的两个拷贝。扩增通常意味着许多额外的拷贝（通常定义为六个或更多）集中在一个小区域，并且通常会驱动强烈的过度表达，就像 HER2 或 MYC 一样。

增益是指适度的增加（三到四个副本），通常跨越较大的区域并且意义不大。杂合性丢失是指剩余一份拷贝；纯合子或双等位基因缺失是指两个拷贝均丢失，从而完全去除 CDKN2A 等基因。

阈值由实验室设定

不存在通用的拷贝数截止值。一个实验室可能会在拷贝数为 6 时调用扩增，另一实验室则在拷贝数为 8 时调用扩增，并且为肿瘤假定的参考倍性会影响计算。

这意味着在不知道阈值和方法的情况下，一份报告的扩增调用不能直接与另一份报告进行比较。

纯度和倍性失真

低肿瘤纯度将拷贝数信号压缩到正常，因此真正的扩增看起来更小，纯合性缺失可能会被完全错过，被非肿瘤细胞贡献的两个正常拷贝所掩盖。

全基因组加倍在晚期癌症中很常见，它提高了基线倍性，因此对于该肿瘤来说，看起来增加的可能接近正常，而真正的损失可能仍然留下两个拷贝。

焦点与广泛，以及杂合性损失

紧密集中在一个基因上的焦点扩增比席卷许多基因的整个染色体臂的广泛增益更有可能成为驱动因素。

拷贝中性杂合性丢失，即一个亲本拷贝丢失而另一个重复，使总数保持在两个，但消除了遗传多样性，并可能揭示隐性突变。对于仅计算总拷贝数的拷贝数分析来说，这是不可见的。

解释说明

应根据实验室的阈值、估计的纯度以及变化是局部变化还是广泛变化来读取拷贝数结果。

对于临床上重要的检测，例如 HER2 或 MET 扩增或 CDKN2A 缺失，通常使用正交确认（例如荧光原位杂交）。

要点

• ·放大（许多焦点副本）与增益（适度的、通常广泛的增加）不同。
• ·纯合删除完全删除了一个基因；杂合丢失留下一份副本。
• ·阈值、肿瘤纯度和全基因组加倍都会扭曲这一判断。
• ·焦点变化和杂合性的复制中性丢失具有特定意义。