JAK1/JAK2 丢失和干扰素信号对免疫治疗的抵抗

干扰素伽马电路

干扰素 γ 与其在肿瘤细胞上的受体结合，激活受体相关激酶 JAK1 和 JAK2，从而磷酸化 STAT1。然后 STAT1 驱动数百个基因的转录，包括 I 类和 II 类 MHC、抗原加工机制和 PD-L1 的基因。

JAK1 或 JAK2 丢失会破坏该电路。肿瘤细胞不再被迫展示更多抗原或因 T 细胞攻击而停滞。

原发性和获得性耐药性

在黑色素瘤中发现了纯合 JAK1 或 JAK2 功能丧失突变，这些突变在对 PD-1 阻断产生初始反应后复发，并且突变克隆在治疗下扩张。 JAK 通路缺陷也存在于从不应答的肿瘤中，这是一种原发性耐药的形式。

由于干扰素信号传导也会诱导 PD-L1，因此 JAK 缺陷的肿瘤尽管有 T 细胞浸润，但仍可能表现出较低的 PD-L1，这可能会误导生物标志物的解释。

双刃之路

干扰素信号传导主要是抗肿瘤的，但长期低水平干扰素暴露也会上调抑制性配体并促进耐药性，因此该途径并不都是有益的。

目前还没有批准的方法可以恢复 JAK 缺陷肿瘤中的干扰素反应性，并且 JAK 突变测试还不是标准的预测测定。

与 PD-L1 结果一起读取

实际的陷阱是生物标志物的误解。 JAK1 或 JAK2 缺陷的肿瘤无法响应干扰素上调 PD-L1，因此即使 T 细胞大量浸润，PD-L1 评分也可能较低。 PD-L1 低会导致肿瘤发炎或意外无反应，这是在测序时寻找抗原呈递或干扰素途径缺陷的原因。

目前尚无修复该通路的治疗方法，因此管理重点是选择不依赖肿瘤干扰素反应的疗法（例如 T 细胞重定向双特异性药物，或者在正确的疾病中使用 CAR T 细胞），并认识到联合免疫疗法不太可能克服严重的遗传损失。

要点

• ·JAK1 和 JAK2 传递促进肿瘤抗原呈递的干扰素-γ信号。
• ·JAK 功能丧失突变会导致原发性和获得性检查点抑制剂耐药性。
• ·尽管有 T 细胞浸润，JAK 缺陷仍会导致 PD-L1 染色低，从而使生物标志物的使用变得复杂。