CAR T 细胞疗法：靶标、反应标记和逃逸
嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞是患者自己的 T 细胞，经过改造后可携带合成受体，该受体可识别选定的表面蛋白，与 MHC 呈递无关。它们改变了一些 B 细胞癌症的结果，并且通过一组独特的标记物来监测它们的行为。
快速解答
嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞是患者自己的 T 细胞，经过改造后可携带合成受体，该受体可识别选定的表面蛋白，与 MHC 呈递无关。它们改变了一些 B 细胞癌症的结果，并且通过一组独特的标记物来监测它们的行为。
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良好的 CAR 靶标在癌细胞上均匀表达，而在基本正常组织上不存在或可有可无。 B 细胞癌的 CD19 和 CD22 以及骨髓瘤的 BCMA 符合这一点，因为正常 B 细胞或浆细胞的损失是可以存活的。
由于 CAR 直接识别表面蛋白，因此它绕过了 I 类 MHC 和抗原加工步骤，因此肿瘤无法像逃避天然 T 细胞那样通过下调抗原呈递来逃避 CAR T 细胞。
什么预测响应
输注后 CAR T 细胞在血液中扩增的程度和持久性与反应密切相关；扩张不佳预示着失败。输注前较低的疾病负担、起始材料中足够的 T 细胞适应性以及构建体中的特定共刺激结构域也很重要。
CAR T 细胞的持续存在（以正常 B 细胞的丧失（B 细胞发育不全）作为替代指标进行追踪）与急性淋巴细胞白血病的持久缓解相关。
毒性和抗原逃逸
细胞因子释放综合征和神经毒性是典型的急性毒性，两者都与 CAR T 细胞激活的强度有关，并且可以通过白细胞介素 6 阻滞剂托珠单抗和皮质类固醇进行控制。
CAR T 细胞后的复发通常是由抗原丢失引起的：肿瘤停止表达靶标，例如通过 CD19 突变、剪接变化或谱系转换。这激发了双目标 CAR 的发展。
输注后监测
最初几周主要是观察细胞因子释放综合征和神经毒性，按标准化量表分级，并用托珠单抗、皮质类固醇和支持性护理进行治疗。铁蛋白、C 反应蛋白和细胞因子趋势有助于跟踪严重程度，但不能取代临床分级。
从长远来看，反应是通过标准疾病指标（骨髓和影像学，以及日益循环的肿瘤 DNA 或基于血流的微小残留病）来评估的，而 B 细胞再生障碍和 CAR 转基因水平则作为持久性的替代指标。长期血细胞减少和免疫球蛋白低很常见，可能需要生长因子或免疫球蛋白支持；在复发时检查靶抗原的丢失。
要点
- ·CAR T 细胞直接识别表面蛋白，绕过 MHC 限制的抗原呈递。
- ·体内 CAR T 细胞的稳健扩增和持久性可预测持久反应。
- ·抗原丢失，例如 CD19 丢失，是初始缓解后复发的主要机制。
将这些基因置于通路背景中
常见问题解答
为什么肿瘤不能通过下调抗原呈递来逃避 CAR T 细胞？
嵌合受体直接结合表面蛋白，绕过 I 类 MHC 和抗原加工机制，因此击败天然 T 细胞的逃逸路线并不适用。
什么可以预测 CAR T 细胞疗法是否有效？
输注后 CAR T 细胞在血液中的强烈扩增是最明确的预测因素；提前降低疾病负担、适应起始 T 细胞以及通过 B 细胞再生障碍追踪的 CAR T 细胞持久性也很重要。
CAR T细胞治疗后肿瘤如何复发？
最常见的是通过抗原丢失——肿瘤停止表达靶标，例如通过 CD19 突变、剪接改变或谱系转换——这就是开发双靶点 CAR 的原因。
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