癌症中的 TGF-β 信号转导：早期抑制子，晚期启动子

核心途径

TGF-β配体结合II型受体，募集并磷酸化I型受体。激活的受体磷酸化受体调节的 SMAD 蛋白（SMAD2 和 SMAD3），这些蛋白与 SMAD4 配合并移动到细胞核来调节转录。

还存在通过 MAPK、PI3K 和 Rho 途径的 SMAD 独立信号传导，这在促肿瘤阶段变得更加突出。

肿瘤抑制阶段

在正常上皮中，TGF-β 诱导 CDK 抑制剂 p15 和 p21 并抑制 MYC，产生 G1 停滞。它还在适当的情况下促进分化和细胞凋亡。

早期肿瘤通常会禁用该臂：胰腺癌和结直肠癌经常会删除或突变 SMAD4，而其他肿瘤会突变受体，消除生长抑制反应，同时保持其他通路输出完整。

肿瘤促进阶段

一旦细胞摆脱生长抑制，肿瘤微环境中的TGF-β就会驱动上皮-间质转化，增加运动性和侵袭性。它刺激癌症相关成纤维细胞，促进血管生成并重塑细胞外基质。

它还具有强烈的免疫抑制作用，将细胞毒性 T 细胞排除在肿瘤之外并抑制其功能，这被认为有助于抵抗免疫检查点抑制剂。

治疗意义

由于全面抑制 TGF-β 可能会消除肿瘤抑制因子并导致心脏和其他毒性，因此开发重点集中在促肿瘤、微环境阶段，特别是与免疫疗法的组合。

方法包括配体捕获、受体激酶抑制剂和将 TGF-β 阻断与 PD-L1 阻断相结合的双功能分子。迄今为止的结果好坏参半。

解释说明

SMAD4 缺失发现表明生长抑制臂的破坏，并且在胰腺癌和结直肠癌中，与某些系列中更具攻击性的行为相关。

TGF-β 通路活性特征用于预测免疫治疗耐药性的研究，但不是标准的临床测试。

要点

• ·TGF-β 信号主要通过 SMAD2/3 和 SMAD4，以及不依赖 SMAD 的途径。
• ·早期它通过诱导 p15/p21 和抑制 MYC 来强制生长停滞。
• ·肿瘤使阻滞臂失效（通常是 SMAD4 丢失），同时保持促侵袭性、免疫抑制输出。
• ·药物开发针对后期微环境阶段，通常采用免疫疗法。