Résistance à l'EGFR après des générations successives de ITK
Le cancer du poumon mutant EGFR évolue sous la pression du traitement. Les inhibiteurs antérieurs sélectionnent généralement le T790M, tandis que l'osimertinib modifie le paysage vers le C797S, la signalisation de contournement, les altérations en aval et la transformation histologique. Il ne s’agit pas d’une séquence fixe dans chaque tumeur.
Réponse rapide
Le cancer du poumon mutant EGFR évolue sous la pression du traitement. Les inhibiteurs antérieurs sélectionnent généralement le T790M, tandis que l'osimertinib modifie le paysage vers le C797S, la signalisation de contournement, les altérations en aval et la transformation histologique. Il ne s’agit pas d’une séquence fixe dans chaque tumeur.
Comparaison côte à côte
La question dominante de la résistance dépend de l'inhibiteur et de l'état moléculaire qui l'ont précédé.
| Contexte de traitement | Pression sélectionnée | Voies de résistance représentatives |
|---|---|---|
| ITK EGFR de première génération | Bloque efficacement la sensibilisation de l'EGFR mais pas du T790M | T790M, signalisation de contournement, transformation |
| TKI EGFR de deuxième génération | Inhibition irréversible plus large de l'ERBB avec une toxicité de type sauvage | T790M et voies de contournement hétérogènes |
| Osimertinib de troisième génération | Liaison covalente sélective du mutant à C797 | C797S, amplification MET, mutations de voie, transformation |
La résistance est une sélection, pas une mutation programmée
Une tumeur peut contenir plusieurs sous-clones avant thérapie. L'inhibition de l'EGFR élimine les cellules sensibles et crée un environnement sélectif dans lequel une population résistante préexistante ou nouvellement acquise peut se développer.
La prochaine altération détectable dépend donc de l’hétérogénéité de base, de l’exposition au médicament, des sites de la maladie, de la sensibilité du test et de l’échantillon de tissu ou de plasma testé.
ITK antérieurs et T790M
Les inhibiteurs réversibles de première génération suppriment les mutations sensibilisantes courantes de l'EGFR, mais la substitution T790M augmente la barrière compétitive à la liaison du médicament tout en conservant la signalisation kinase. C’est devenu une voie déterminante de résistance acquise après le géfitinib ou l’erlotinib.
L'osimertinib a été conçu pour inhiber l'EGFR sensibilisant et mutant T790M de manière plus sélective que l'EGFR de type sauvage, modifiant ainsi à la fois le traitement et la pression évolutive appliquée à la tumeur.
Osimertinib et évasion sur cible
L'osimertinib forme une liaison covalente impliquant l'EGFR C797. La substitution C797S supprime la chimie de la cystéine pertinente et peut empêcher cet engagement covalent.
La relation allélique entre C797S, T790M et le conducteur d'origine peut avoir de l'importance dans les observations en laboratoire et cliniques, mais un résultat moléculaire à lui seul ne définit pas un prochain traitement standard.
Contournement et changement de lignée
Certaines tumeurs résistantes maintiennent une production en aval sans altérer le site de liaison de l'osimertinib. L'amplification MET ou HER2, les changements KRAS, BRAF ou PIK3CA et d'autres événements de voie peuvent fournir des voies de signalisation alternatives.
D'autres tumeurs subissent une transformation histologique, y compris une transformation à petites cellules associée au contexte TP53 et RB1. L'échantillonnage de tissus peut être important lorsqu'un changement de lignée est suspecté car l'ADN plasmatique ne présente pas de morphologie.
Points clés à retenir
- ·Les voies de résistance reflètent l’historique du traitement et l’évolution de la structure du clone de la tumeur.
- ·C797S est une voie ciblée après l’inhibition covalente de l’EGFR ; la signalisation de contournement et la transformation sont des problèmes différents.
- ·Les tests de progression doivent conserver les médicaments antérieurs, le conducteur d'origine et le contexte de l'échantillon.
Placer ces gènes dans le contexte de la voie
Questions fréquemment posées
Quelle est l'idée clé de la résistance à l'EGFR après des générations successives de TKI ?
Le cancer du poumon mutant EGFR évolue sous la pression du traitement. Les inhibiteurs antérieurs sélectionnent généralement le T790M, tandis que l'osimertinib modifie le paysage vers le C797S, la signalisation de contournement, les altérations en aval et la transformation histologique. Il ne s’agit pas d’une séquence fixe dans chaque tumeur.
Que faut-il retenir du résultat ou du mécanisme ?
Les voies de résistance reflètent l’historique du traitement et l’évolution de la structure du clone de la tumeur. C797S est une voie ciblée après l’inhibition covalente de l’EGFR ; la signalisation de contournement et la transformation sont des problèmes différents. Les tests de progression doivent conserver les médicaments antérieurs, le pilote d'origine et le contexte de l'échantillon.
Références
- 1La mutation acquise EGFR C797S médie la résistance à AZD9291. Médecine naturelle, 2015. PubMed
- 2Mécanismes de résistance après l'osimertinib. JAMA Oncologie, 2018. PubMed
- 3Résistance dépendante et indépendante de l'EGFR à l'osimertinib. Recherche clinique sur le cancer, 2018. PubMed
- 4Analyse de résistance à l'osimertinib en première intention. Journal d'oncologie clinique, 2018. PubMed
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