सीडीके4/6 अवरोधक कैसे काम करते हैं: सेल-साइकिल ब्रेक को पकड़ना

वे ब्रेक को सुदृढ़ करते हैं

प्रारंभिक जी1 में, रेटिनोब्लास्टोमा प्रोटीन (आरबी) ई2एफ प्रतिलेखन कारकों को बांधता है और डीएनए संश्लेषण के लिए आवश्यक जीन को बंद रखता है। विकास संकेत साइक्लिन डी को बढ़ाते हैं, जो सीडीके4 और सीडीके6 को सक्रिय करता है; ये किनेसेस RB को फॉस्फोराइलेट करते हैं, E2F छोड़ते हैं और कोशिका को विभाजित करने के लिए प्रतिबद्ध करते हैं।

सीडीके4/6 अवरोधक उस फॉस्फोराइलेशन को रोकते हैं, इसलिए आरबी सक्रिय रहता है, ई2एफ बाध्य रहता है, और कोशिकाएं जी1 में रुक जाती हैं।

आरबी को बरकरार क्यों रहना चाहिए

यदि किसी ट्यूमर ने आरबी1 खो दिया है, तो पकड़ने के लिए कोई ब्रेक नहीं है, और सीडीके4/6 अवरोध बहुत कम होता है। हार्मोन-रिसेप्टर-पॉजिटिव स्तन कैंसर में आरबी हानि असामान्य है, जो एक कारण है कि वर्ग वहां अच्छा काम करता है, लेकिन यह एक मान्यता प्राप्त प्रतिरोध तंत्र है।

संबंधित मार्ग परिवर्तन - सीडीकेएन2ए हानि, साइक्लिन ई (सीसीएनई1) प्रवर्धन, या सीडीके6 परिवर्तनों को सक्रिय करना - भी प्रभाव को कुंद कर सकते हैं क्योंकि वे कोशिका चक्र को सीडीके4/6 के आसपास आगे बढ़ने देते हैं।

एंडोक्राइन थेरेपी के साथ संयोजन

हार्मोन-रिसेप्टर-पॉजिटिव स्तन कैंसर में, एस्ट्रोजन सिग्नलिंग साइक्लिन डी को संचालित करता है। उस सिग्नल को एरोमाटेज इनहिबिटर या फुलवेस्ट्रेंट के साथ अवरुद्ध करना, और सीडीके4/6 को सीधे अवरुद्ध करना, एक ही अक्ष को दो बिंदुओं पर हिट करता है। संयोजन प्रगति-मुक्त अस्तित्व में सुधार करता है, और कुछ परीक्षणों में अकेले अंतःस्रावी चिकित्सा की तुलना में समग्र अस्तित्व में सुधार करता है।

एबेमेसिक्लिब का उपयोग उच्च जोखिम वाले हार्मोन-रिसेप्टर-पॉजिटिव रोग में सर्जरी के बाद भी किया जाता है।

तीन दवाएं कैसे भिन्न हैं

पाल्बोसिक्लिब और राइबोसिक्लिब को 3-सप्ताह, 1-सप्ताह की छूट के शेड्यूल पर दिया जाता है और खुराक-सीमित न्यूट्रोपेनिया का कारण बनता है; राइबोसिक्लिब को अतिरिक्त रूप से क्यूटी-अंतराल और यकृत निगरानी की आवश्यकता होती है। एबेमेसिक्लिब CDK6 की तुलना में CDK4 के विरुद्ध अधिक शक्तिशाली है, इसे लगातार दिया जाता है, अधिक दस्त और कम गंभीर न्यूट्रोपेनिया का कारण बनता है, और इसमें एकल-एजेंट गतिविधि होती है।

ये अंतर तंत्र के सक्रिय होने से अधिक निगरानी और सहनशीलता को प्रभावित करते हैं।

क्या कोई कंपेनियन डायग्नोस्टिक है?

सीडीके4/6 अवरोधकों के लिए कोई आणविक साथी परीक्षण नहीं है। पात्रता मानक इम्यूनोहिस्टोकेमिस्ट्री द्वारा ट्यूमर के हार्मोन-रिसेप्टर-पॉजिटिव और HER2-नेगेटिव होने पर निर्भर करती है, CDK4, CDK6, CCND1 या RB1 अनुक्रमण पर नहीं। नियमित आरबी1 परीक्षण की अनुशंसा नहीं की जाती है, क्योंकि इस सेटिंग में आरबी हानि असामान्य है और एक नकारात्मक परिणाम वर्तमान में प्रथम-पंक्ति उपचार को नहीं बदलेगा।

यह एल्पेलिसिब के विपरीत है, जिसके लिए PIK3CA उत्परिवर्तन की आवश्यकता होती है। जब CDK4/6 अवरोधक काम करना बंद कर देता है, तो CDK4/6 अक्ष का पुन: परीक्षण करने के बजाय अगली पंक्ति के विकल्पों को ESR1, PIK3CA, AKT1, PTEN या BRCA परिवर्तन के लिए अनुक्रमण द्वारा निर्देशित किया जाता है।

मुख्य बातें

• ·सीडीके4/6 अवरोधक आरबी फॉस्फोराइलेशन को रोकते हैं, आरबी-ई2एफ ब्रेक को चालू रखते हैं और जी1 में कोशिकाओं को रोकते हैं।
• ·उन्हें एक अक्षुण्ण आरबी मार्ग की आवश्यकता है; आरबी1 हानि और साइक्लिन ई प्रवर्धन प्रतिरोध का कारण बनते हैं।
• ·पाल्बोसिक्लिब, राइबोसिक्लिब और एबेमेसिक्लिब शेड्यूल, विषाक्तता और सीडीके4-बनाम-सीडीके6 चयनात्मकता में भिन्न हैं।