कैंसर में JAK-STAT मार्ग: साइटोकिन्स से जीन तक सिग्नलिंग

मूल तंत्र

साइटोकिन्स और कुछ वृद्धि कारक उन रिसेप्टर्स को बांधते हैं जिनकी अपनी कोई काइनेज गतिविधि नहीं होती है लेकिन वे संबंधित JAK किनेसेस (JAK1, JAK2, JAK3, TYK2) ले जाते हैं। लिगैंड बाइंडिंग दो रिसेप्टर श्रृंखलाओं को एक साथ लाती है ताकि JAK ​​एक दूसरे और रिसेप्टर को ट्रांसफॉस्फोराइलेट कर सकें।

एसटीएटी प्रोटीन फॉस्फोराइलेटेड रिसेप्टर पर डॉक करते हैं, स्वयं फॉस्फोराइलेटेड होते हैं, मंद होते हैं, और विशिष्ट जीन कार्यक्रमों को सक्रिय करने के लिए नाभिक में चले जाते हैं। मार्ग आमतौर पर फॉस्फेटेस, एसओसीएस प्रोटीन और पीआईएएस प्रोटीन द्वारा कुछ घंटों के भीतर बंद कर दिया जाता है।

कौन सी स्थिति, कौन सा परिणाम

विभिन्न साइटोकिन्स अलग-अलग एसटीएटी संलग्न करते हैं। STAT1 बड़े पैमाने पर इंटरफेरॉन प्रतिक्रियाओं में मध्यस्थता करता है और विकास-दमनकारी और प्रतिरक्षा समर्थक हो सकता है; STAT3 और STAT5 अक्सर प्रसार और उत्तरजीविता का समर्थन करते हैं, और STAT3 अतिरिक्त रूप से एंटी-ट्यूमर प्रतिरक्षा को कम कर देता है।

इसलिए वही मार्ग ट्यूमर-दमनकारी या ट्यूमर को बढ़ावा देने वाला हो सकता है, यह इस बात पर निर्भर करता है कि कौन सी शाखा सक्रिय है।

JAK2 और मायलोप्रोलिफेरेटिव नियोप्लाज्म

JAK2 V617F उत्परिवर्तन काइनेज को संवैधानिक रूप से सक्रिय बनाता है और पॉलीसिथेमिया वेरा के अधिकांश मामलों और आवश्यक थ्रोम्बोसाइटेमिया और प्राथमिक मायलोफाइब्रोसिस के लगभग आधे मामलों में पाया जाता है। संबंधित उत्परिवर्तन थ्रोम्बोपोइटिन रिसेप्टर जीन एमपीएल और चैपरोन जीन सीएएलआर को प्रभावित करते हैं, जो सभी जेएके-एसटीएटी सक्रियण पर एकत्रित होते हैं।

कुछ ल्यूकेमिया और लिम्फोमा में जेएके2 को साझेदार जीन से जोड़ने वाली पुनर्व्यवस्थाएं होती हैं।

जेएके अवरोधक

रक्सोलिटिनिब और फेडरैटिनिब (जेएके1/जेएके2 अवरोधक) को मायलोफाइब्रोसिस और पॉलीसिथेमिया वेरा के लिए अनुमोदित किया गया है, जहां वे घातक क्लोन को खत्म किए बिना प्लीहा के आकार और लक्षणों को कम करते हैं। अन्य JAK अवरोधकों को सूजन संबंधी बीमारियों और ग्राफ्ट-बनाम-होस्ट रोग के लिए अनुमोदित किया गया है।

ठोस ट्यूमर में, जेएके निषेध का मुख्य रूप से संयोजन में पता लगाया जा रहा है, जिसमें एसटीएटी3-संचालित प्रतिरक्षा दमन पर आधारित प्रतिरक्षा-चेकपॉइंट नाकाबंदी भी शामिल है।

व्याख्या नोट्स

एक JAK2 V617F परिणाम इसके वैरिएंट एलील अंश के साथ रिपोर्ट किया गया है, जो रोग के बोझ से संबंधित है, और मायलोप्रोलिफेरेटिव नियोप्लाज्म के लिए औपचारिक नैदानिक ​​​​मानदंडों के भीतर व्याख्या की गई है।

ठोस-ट्यूमर पैनलों में, जेएके-एसटीएटी मार्ग निष्कर्ष आम तौर पर अनुमोदित उपचार-चयन मार्करों के बजाय जैविक संदर्भ होते हैं।

मुख्य बातें

• ·JAK-STAT एक सीधा साइटोकिन-रिसेप्टर-टू-न्यूक्लियस सिग्नलिंग मार्ग है।
• ·STAT1 विकास-दमनकारी और प्रतिरक्षा-समर्थक होता है; STAT3 और STAT5 ट्यूमर को बढ़ावा देते हैं।
• ·JAK2 V617F अधिकांश मायलोप्रोलिफेरेटिव नियोप्लाज्म को चलाता है; JAK अवरोधक लक्षणों को नियंत्रित करते हैं लेकिन क्लोन को नहीं।
• ·ठोस ट्यूमर में, JAK-STAT निष्कर्ष आमतौर पर संदर्भ होते हैं, साथी निदान नहीं।