JAK1/JAK2 हानि और इम्यूनोथेरेपी के लिए इंटरफेरॉन-सिग्नलिंग प्रतिरोध

इंटरफेरॉन-गामा सर्किट

इंटरफेरॉन गामा ट्यूमर कोशिका पर अपने रिसेप्टर को बांधता है, रिसेप्टर से जुड़े किनेसेस JAK1 और JAK2 को सक्रिय करता है, जो STAT1 को फॉस्फोराइलेट करता है। STAT1 फिर एमएचसी वर्ग I और II, एंटीजन-प्रसंस्करण मशीनरी और PD-L1 सहित सैकड़ों जीनों के प्रतिलेखन को संचालित करता है।

JAK1 या JAK2 की हानि इस सर्किट को तोड़ देती है। ट्यूमर कोशिका को अब अधिक एंटीजन प्रदर्शित करने या टी-सेल हमले के जवाब में रुकने के लिए मजबूर नहीं किया जा सकता है।

प्राथमिक और अर्जित प्रतिरोध

मेलानोमा में होमोजीगस जेएके1 या जेएके2 हानि-कार्य उत्परिवर्तन की पहचान की गई, जो पीडी-1 नाकाबंदी की प्रारंभिक प्रतिक्रिया के बाद फिर से शुरू हो गए, उपचार के तहत उत्परिवर्ती क्लोन का विस्तार हुआ। JAK पाथवे दोष ऐसे ट्यूमर में भी पाए जाते हैं जो कभी प्रतिक्रिया नहीं देते, प्राथमिक प्रतिरोध का एक रूप है।

क्योंकि इंटरफेरॉन सिग्नलिंग भी पीडी-एल1 को प्रेरित करता है, जेएके की कमी वाला ट्यूमर टी-सेल घुसपैठ के बावजूद कम पीडी-एल1 दिखा सकता है, जो बायोमार्कर व्याख्या को गुमराह कर सकता है।

एक दोधारी मार्ग

इंटरफेरॉन सिग्नलिंग ज्यादातर ट्यूमर-विरोधी है, लेकिन क्रोनिक निम्न-स्तरीय इंटरफेरॉन एक्सपोजर निरोधात्मक लिगैंड को भी बढ़ा सकता है और प्रतिरोध को बढ़ावा दे सकता है, इसलिए मार्ग समान रूप से फायदेमंद नहीं है।

जेएके की कमी वाले ट्यूमर में इंटरफेरॉन प्रतिक्रिया को बहाल करने का कोई अनुमोदित तरीका नहीं है, और जेएके उत्परिवर्तन परीक्षण अभी तक एक मानक पूर्वानुमानित परख नहीं है।

इसे पीडी-एल1 परिणाम के साथ पढ़ना

व्यावहारिक जाल बायोमार्कर की गलत व्याख्या है। JAK1- या JAK2 की कमी वाला ट्यूमर इंटरफेरॉन के जवाब में PD-L1 को अपग्रेड नहीं कर सकता है, इसलिए भारी टी-सेल घुसपैठ होने पर भी यह PD-L1-कम स्कोर कर सकता है। अन्यथा सूजन वाले ट्यूमर में पीडी-एल1-कम परिणाम, या अप्रत्याशित गैर-प्रतिक्रिया, अनुक्रमण पर एंटीजन-प्रस्तुति या इंटरफेरॉन-पाथवे दोष को देखने का एक कारण है।

ऐसा कोई उपचार नहीं है जो मार्ग की मरम्मत करता हो, इसलिए प्रबंधन ऐसे उपचारों को चुनने पर केंद्रित है जो ट्यूमर इंटरफेरॉन प्रतिक्रियाओं पर निर्भर नहीं होते हैं - जैसे कि टी-सेल-रीडायरेक्टिंग बिस्पेसिफिक्स या, सही बीमारी में, सीएआर टी कोशिकाएं - और यह पहचानने पर कि संयोजन इम्यूनोथेरेपी एक कठिन आनुवंशिक हानि को दूर करने की संभावना नहीं है।

मुख्य बातें

• ·JAK1 और JAK2 इंटरफेरॉन-गामा सिग्नल प्रसारित करते हैं जो ट्यूमर एंटीजन प्रस्तुति को बढ़ावा देते हैं।
• ·फ़ंक्शन की हानि JAK उत्परिवर्तन प्राथमिक और अधिग्रहीत चेकपॉइंट-अवरोधक प्रतिरोध दोनों का कारण बनता है।
• ·जेएके की कमी टी-सेल घुसपैठ के बावजूद कम पीडी-एल1 धुंधलापन पैदा कर सकती है, जिससे बायोमार्कर का उपयोग जटिल हो जाता है।