गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल स्ट्रोमल ट्यूमर में केआईटी और पीडीजीएफआरए

दो परस्पर अनन्य ड्राइवर

लगभग 75 से 80 प्रतिशत गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल स्ट्रोमल ट्यूमर में सक्रिय केआईटी उत्परिवर्तन होता है, और लगभग 10 प्रतिशत में सक्रिय पीडीजीएफआरए उत्परिवर्तन होता है। दोनों अनिवार्य रूप से कभी भी एक साथ नहीं पाए जाते हैं, क्योंकि दोनों समान डाउनस्ट्रीम सिग्नलिंग को सक्रिय करते हैं।

शेष ट्यूमर, जिन्हें ऐतिहासिक रूप से वाइल्ड-टाइप जीआईएसटी कहा जाता है, एसडीएच की कमी, एनएफ1 हानि, या बीआरएफ उत्परिवर्तन जैसे अन्य तंत्रों द्वारा संचालित होते हैं, और अलग तरह से व्यवहार करते हैं।

एक्सॉन क्यों मायने रखता है

केआईटी एक्सॉन 11 म्यूटेशन (जक्सटामेम्ब्रेन डोमेन) सबसे आम हैं और मानक-खुराक इमैटिनिब के लिए सबसे अच्छा प्रतिक्रिया देते हैं। केआईटी एक्सॉन 9 उत्परिवर्तन (बाह्यकोशिकीय डोमेन), छोटी आंत जीआईएसटी का विशिष्ट, उच्च इमैटिनिब खुराक पर बेहतर प्रतिक्रिया देता है।

एक्सॉन 18 में पीडीजीएफआरए डी842वी उत्परिवर्तन मुख्य रूप से इमैटिनिब और अधिकांश अन्य टायरोसिन-किनेज अवरोधकों के लिए प्रतिरोधी है, लेकिन एवाप्रिटिनिब के प्रति प्रतिक्रिया करता है, जिसे विशेष रूप से इसके लिए विकसित किया गया था। उपचार से पहले इसकी पहचान करने से अप्रभावी प्रथम-पंक्ति दवा से बचा जा सकता है।

थेरेपी अनुक्रम की पंक्ति

अधिकांश केआईटी-उत्परिवर्ती जीआईएसटी के लिए इमैटिनिब पहली पंक्ति है। प्रगति पर, सुनीतिनिब और फिर रेगोराफेनिब का उपयोग किया जाता है, और रिप्रेटिनिब को बाद की पंक्तियों के लिए अनुमोदित किया जाता है। प्रत्येक में द्वितीयक उत्परिवर्तनों के विरुद्ध कवरेज की एक अलग प्रोफ़ाइल होती है।

सर्जरी के बाद एडजुवेंट इमैटिनिब को पुनरावृत्ति के जोखिम और उत्परिवर्तन की स्थिति द्वारा निर्देशित किया जाता है, क्योंकि इमैटिनिब-असंवेदनशील जीनोटाइप को इससे बहुत कम लाभ होता है।

अर्जित प्रतिरोध

इमैटिनिब का प्रतिरोध आमतौर पर एटीपी-बाइंडिंग पॉकेट (एक्सॉन 13 और 14) या सक्रियण लूप (एक्सॉन 17 और 18) में माध्यमिक केआईटी उत्परिवर्तन के माध्यम से विकसित होता है। अलग-अलग बाद की दवाएं अलग-अलग माध्यमिक उत्परिवर्तन को कवर करती हैं, और एक ही ट्यूमर विभिन्न घावों में कई प्रतिरोधी उपक्लोनों को आश्रय दे सकता है।

यह विविधता एक कारण है कि व्यापक माध्यमिक-उत्परिवर्तन कवरेज वाली बाद की दवाएं, और प्रगति पर पुन: बायोप्सी या परिसंचारी ट्यूमर डीएनए उपयोगी हैं।

व्याख्या नोट्स

प्रणालीगत चिकित्सा से पहले अनिवार्य रूप से सभी जीआईएसटी के लिए उत्परिवर्तनीय परीक्षण की सिफारिश की जाती है, क्योंकि जीनोटाइप दवा की पसंद और खुराक दोनों को बदलता है।

एक केआईटी इम्यूनोहिस्टोकेमिस्ट्री (सीडी117) सकारात्मक परिणाम निदान का समर्थन करता है लेकिन उत्परिवर्तन या उसके एक्सॉन की पहचान नहीं करता है, जिसके लिए अनुक्रमण की आवश्यकता होती है।

मुख्य बातें

• ·अधिकांश जीआईएसटी केआईटी या पीडीजीएफआरए में परस्पर अनन्य सक्रियण उत्परिवर्तन द्वारा संचालित होता है।
• ·केआईटी एक्सॉन 11 मानक इमैटिनिब के प्रति अच्छी प्रतिक्रिया देता है; एक्सॉन 9 को अधिक खुराक की आवश्यकता है।
• ·पीडीजीएफआरए डी842वी इमैटिनिब का प्रतिरोध करता है लेकिन एवाप्रिटिनिब पर प्रतिक्रिया करता है, इसलिए इसे पहले पहचाना जाना चाहिए।
• ·अर्जित प्रतिरोध द्वितीयक केआईटी उत्परिवर्तन के माध्यम से होता है, जो अक्सर घावों के बीच विषम होता है।