LAG-3, TIM-3 और TIGIT: PD-1 और CTLA-4 से परे चेकप्वाइंट
पीडी-1 और सीटीएलए-4 टी कोशिकाओं पर पहले निरोधात्मक रिसेप्टर्स थे जिन्हें कैंसर में सफलतापूर्वक लक्षित किया गया था। कई अन्य, विशेष रूप से LAG-3, TIM-3 और TIGIT, समाप्त हो चुकी T कोशिकाओं पर सह-अभिव्यक्त हुए हैं और अब तक मिश्रित नैदानिक परिणामों के साथ अतिरिक्त लक्ष्य के रूप में अपनाए गए हैं।
त्वरित उत्तर
पीडी-1 और सीटीएलए-4 टी कोशिकाओं पर पहले निरोधात्मक रिसेप्टर्स थे जिन्हें कैंसर में सफलतापूर्वक लक्षित किया गया था। कई अन्य, विशेष रूप से LAG-3, TIM-3 और TIGIT, समाप्त हो चुकी T कोशिकाओं पर सह-अभिव्यक्त हुए हैं और अब तक मिश्रित नैदानिक परिणामों के साथ अतिरिक्त लक्ष्य के रूप में अपनाए गए हैं।
विषय समूह का हिस्सा
इम्यूनो-ऑन्कोलॉजी और ट्यूमर मेटाबॉलिज्म
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अगली पीढ़ी के तीन निरोधात्मक रिसेप्टर्स उनके लिगैंड, तंत्र और नैदानिक विकास कितनी प्रगति कर चुके हैं, में भिन्न हैं।
| रिसेप्टर | कुंजी लिगेंड्स | तंत्र संक्षेप में | नैदानिक स्थिति |
|---|---|---|---|
| LAG-3 | एमएचसी वर्ग II, एफजीएल1 | टी-सेल-रिसेप्टर सिग्नलिंग को कम करता है | मेलानोमा में रिलेटलीमैब प्लस निवोलुमैब स्वीकृत |
| TIM-3 | गैलेक्टिन-9, फॉस्फेटिडिलसेरिन, एचएमजीबी1 | असाध्य रूप से समाप्त हो चुकी टी कोशिकाओं को चिह्नित करता है; माइलॉयड कोशिकाओं को भी प्रभावित करता है | प्रारंभिक चरण के परीक्षण |
| TIGIT | सीडी155, सीडी112 | सक्रिय रिसेप्टर CD226 के साथ प्रतिस्पर्धा करता है | बड़े परीक्षण मिश्रित या नकारात्मक |
थकावट और सह-अभिव्यक्ति
जब टी कोशिकाएं ट्यूमर एंटीजन द्वारा लगातार उत्तेजित होती हैं, तो वे धीरे-धीरे कार्य खो देती हैं और एक साथ कई निरोधात्मक रिसेप्टर्स को अपग्रेड कर देती हैं। LAG-3 टी-सेल रिसेप्टर कॉम्प्लेक्स के माध्यम से सिग्नलिंग को कम करता है, TIM-3 गैलेक्टिन-9 और फॉस्फेटिडिलसेरिन सहित लिगैंड्स द्वारा संलग्न होता है, और TIGIT साझा लिगैंड्स के लिए सक्रिय रिसेप्टर CD226 के साथ प्रतिस्पर्धा करता है।
क्योंकि ये रिसेप्टर्स आंशिक रूप से गैर-अतिव्यापी तंत्र के माध्यम से कार्य करते हैं, पीडी-1 के अलावा एक को अवरुद्ध करने से सिद्धांत रूप में अकेले पीडी-1 को अवरुद्ध करने की तुलना में अधिक टी-सेल फ़ंक्शन को बहाल किया जा सकता है।
अब तक के नैदानिक परिणाम
निवोलुमैब के साथ संयुक्त एलएजी-3 एंटीबॉडी रिलेटलीमैब ने अनुपचारित उन्नत मेलेनोमा में अकेले निवोलुमैब की तुलना में प्रगति-मुक्त अस्तित्व में सुधार किया, जिससे संयोजन को मंजूरी मिल गई। यह PD-1 और CTLA-4 से आगे किसी चेकपॉइंट का पहला सत्यापन है।
TIGIT नाकाबंदी का रास्ता कठिन रहा है, कुछ बड़े फेफड़ों के कैंसर परीक्षण अपने अंतिम बिंदुओं को पूरा करने में विफल रहे हैं। TIM-3 एंटीबॉडी पहले के विकास में रहते हैं। क्षेत्र दर्शाता है कि एक ठोस तंत्र नैदानिक लाभ की गारंटी नहीं देता है।
व्याख्या नोट्स
ट्यूमर बायोप्सी पर एलएजी-3, टीआईएम-3 या टीआईजीआईटी की अभिव्यक्ति टी-सेल थकावट का संकेत देती है लेकिन यह किसी विशिष्ट दवा के लिए स्थापित पूर्वानुमानित बायोमार्कर नहीं है।
चौकियों को जोड़ने से प्रतिरक्षा-संबंधी विषाक्तता भी बढ़ जाती है, इसलिए जोखिम के मुकाबले लाभ के लिए संयोजनों को तौला जाता है।
व्याख्या और संयोजन विषाक्तता
इनमें से कोई भी रिसेप्टर एक मान्य भविष्यसूचक बायोमार्कर नहीं है। बायोप्सी पर उनकी अभिव्यक्ति संकेत देती है कि टी-सेल घुसपैठ समाप्त हो गई है, जो संगत एंटीबॉडी जोड़ने से संभावित लाभ के अनुरूप है - लेकिन इसका प्रमाण नहीं है।
पीडी-1 नाकाबंदी में जोड़ा गया प्रत्येक चेकपॉइंट प्रतिरक्षा संबंधी प्रतिकूल घटनाओं को बढ़ाता है; एलएजी-3 संयोजन कोई अपवाद नहीं है, हालांकि इसकी विषाक्तता आम तौर पर पीडी-1 प्लस सीटीएलए-4 की तुलना में पीडी-1 मोनोथेरेपी के करीब रही है। TIGIT परीक्षण की निराशा एक अनुस्मारक है कि एक मजबूत प्रीक्लिनिकल तर्क नैदानिक लाभ की गारंटी नहीं देता है।
मुख्य बातें
- ·एलएजी-3, टीआईएम-3 और टीआईजीआईटी निरोधात्मक रिसेप्टर्स हैं जो थकी हुई टी कोशिकाओं पर सह-अभिव्यक्त होते हैं।
- ·निवोलुमैब के साथ रिलेटलीमैब (एंटी-एलएजी-3) मेलेनोमा में स्वीकृत है, जो पीडी-1 और सीटीएलए-4 से परे पहला चेकपॉइंट है।
- ·TIGIT और TIM-3 नाकाबंदी ने अब तक असंगत परीक्षण परिणाम उत्पन्न किए हैं।
इन जीनों को मार्ग संदर्भ में रखें
अक्सर पूछे जाने वाले प्रश्न
इनमें से किस नई जांच चौकी ने नैदानिक लाभ सिद्ध किया है?
एलएजी-3: निवोलुमैब के साथ एंटीबॉडी रिलेटलीमैब ने अनुपचारित उन्नत मेलेनोमा में अकेले निवोलुमैब की तुलना में प्रगति-मुक्त अस्तित्व में सुधार किया है और इसे मंजूरी दे दी गई है। TIGIT और TIM-3 नाकाबंदी ने अब तक असंगत परीक्षण परिणाम उत्पन्न किए हैं।
एक बार में एक से अधिक जांच चौकियों को क्यों अवरुद्ध किया जाए?
थकी हुई टी कोशिकाएं कई निरोधात्मक रिसेप्टर्स को सह-अभिव्यक्त करती हैं जो आंशिक रूप से अलग-अलग तंत्रों के माध्यम से कार्य करती हैं, इसलिए पीडी-1 के साथ एक अतिरिक्त को अवरुद्ध करना सिद्धांत रूप से अधिक कार्य को बहाल कर सकता है - अधिक प्रतिरक्षा विषाक्तता की कीमत पर।
क्या LAG-3 या TIGIT की अभिव्यक्ति प्रतिक्रिया की भविष्यवाणी करती है?
यह टी-सेल थकावट को इंगित करता है लेकिन किसी विशिष्ट दवा के लिए स्थापित पूर्वानुमानित बायोमार्कर नहीं है।
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