CHEK2 e risco de câncer: um gene de penetração moderada

CHEK2 na resposta a danos no DNA

A quinase CHK2 é ativada por ATM após quebras de fita dupla de DNA. Ele fosforila alvos, incluindo fosfatases CDC25, BRCA1 e p53, contribuindo para pontos de verificação do ciclo celular, reparo do DNA e apoptose.

A perda da função de CHK2 enfraquece modestamente a resposta ao dano em vez de aboli-la, o que se ajusta ao risco moderado de câncer que as variantes patogênicas conferem.

Risco de câncer de mama

As variantes patogênicas de CHEK2 estão associadas a um aumento relativo de aproximadamente duas a três vezes no risco de câncer de mama, dando um risco estimado ao longo da vida na região de 20 a 30 por cento, modificado substancialmente pela história familiar.

O risco é maior para doença positiva para receptor de estrogênio. Como o risco absoluto é moderado, o manejo geralmente enfatiza o rastreamento aprimorado em vez da cirurgia para redução de risco.

A Variante 1100delC e Variantes Missense

A variante truncada CHEK2 c.1100delC é um alelo fundador bem estudado em populações europeias e muitos dos dados de risco vêm dele. Algumas variantes missense recorrentes, como I157T, parecem apresentar menor risco do que variantes truncadas.

Tratar todas as variantes de CHEK2 como equivalentes exagera o risco para os alelos de menor impacto, portanto a variante específica deve ser identificada.

Outras Associações

Aumentos menores no risco foram relatados para câncer colorretal, de próstata, de tireoide e de rim, e para um segundo câncer de mama contralateral. Estas associações são quantificadas com menos firmeza do que a ligação com o cancro da mama.

CHEK2 não está associado aos riscos sindrômicos elevados observados na síndrome de Li-Fraumeni, apesar de CHK2 atuar a montante de p53.

Notas de Interpretação

Um resultado de CHEK2 deve ser gerenciado através da genética clínica, usando risco específico de variante e ajustado ao histórico familiar, em vez de um único número populacional.

Os achados de CHEK2 monoparalelo não indicam uma síndrome recessiva, e uma variante de significado incerto não é acionável como resultado de risco.

Principais conclusões

• ·CHK2 é uma quinase de checkpoint ativada por ATM; a perda enfraquece modestamente a resposta ao dano.
• ·As variantes patogênicas proporcionam um risco moderado de câncer de mama modificado pela história familiar.
• ·Variantes truncadas (por exemplo, 1100delC) apresentam mais risco do que algumas variantes missense (por exemplo, I157T).
• ·O manejo geralmente significa triagem aprimorada, e não cirurgia para redução de risco.