Penetração no câncer hereditário: por que uma variante não é um diagnóstico

O que é Penetração

Se 100 portadores de uma variante patogênica forem acompanhados por toda a vida e 60 desenvolverem o câncer associado, a penetrância ao longo da vida é de 60 por cento. A penetração é geralmente expressa como um risco cumulativo em uma determinada idade.

É uma estatística populacional. Não diz a um portador individual se ele estará pessoalmente entre aqueles que desenvolverão câncer.

Por que as estimativas variam

As estimativas iniciais de penetrância muitas vezes vieram de famílias selecionadas porque tinham muitos membros afetados, o que inflaciona o número. Estudos prospectivos e de base populacional geralmente fornecem estimativas mais baixas.

Para BRCA1 e BRCA2, grandes coortes prospectivas convergiram em riscos de câncer de mama em torno de 65 a 75 por cento aos 80 anos de idade, abaixo de alguns números familiares mais antigos. Os genes de risco moderado mostram variações ainda mais amplas entre os estudos.

Modificadores de Risco

A história familiar é o modificador mais forte prontamente disponível: um portador com vários parentes próximos afetados tem um risco pessoal maior do que um portador sem nenhum. A variação genética comum, capturada em pontuações de risco poligénico, altera ainda mais o risco.

Fatores hormonais, reprodutivos e de estilo de vida, e cirurgia prévia para redução de risco, também alteram a estimativa. É por isso que o aconselhamento utiliza modelos individualizados em vez de uma percentagem única de título.

Expressividade Variável

Mesmo entre portadores que desenvolvem câncer, o tipo, a idade de início e a gravidade diferem. A mesma variante TP53 numa família pode apresentar sarcoma na infância e noutra família pode apresentar cancro da mama na idade adulta.

Penetração e expressividade são conceitos separados: um é sobre se a doença ocorre, o outro sobre como ela se manifesta.

Notas de Interpretação

Um resultado de portador deve ser combinado com uma avaliação de risco individualizada através da genética clínica, e não lido como uma probabilidade fixa de um livro didático.

Os não portadores em uma família com uma variante patogênica conhecida geralmente retornam ao risco em nível populacional, o que é uma parte importante e tranquilizadora dos testes em cascata.

Principais conclusões

• ·Penetração é a probabilidade populacional de que um portador desenvolva a condição associada.
• ·Estudos de base familiar superestimam a penetrância; estudos populacionais fornecem números mais baixos.
• ·A história familiar e os antecedentes poligênicos modificam substancialmente o risco de um indivíduo.
• ·A expressividade (como a doença se manifesta) é separada da penetrância (se ocorre).