Inibidores Menin-KMT2A na Leucemia Aguda

Por que a interação é importante

Nas leucemias com um rearranjo KMT2A, a proteína de fusão retém a região que se liga à menin, um pequeno adaptador de cromatina. Menin vincula a fusão a genes-alvo, como os genes do cluster MEIS1 e HOXA, mantendo ativado um programa de transcrição semelhante ao de células-tronco.

As leucemias com NPM1 mutado, e algumas com outras lesões, também são dependentes da atividade menin-KMT2A nos mesmos genes alvo, ampliando o grupo de pacientes potencialmente responsivos.

Quebrando Farmacologicamente

Os inibidores de menina ocupam a bolsa da menina que se liga ao KMT2A, deslocando a proteína de fusão da cromatina e desligando o programa genético leucemogênico. Isto induz a diferenciação dos blastos leucêmicos em vez da morte celular imediata.

No ensaio de registro de revumenibe, cerca de um quarto dos pacientes fortemente pré-tratados com leucemia aguda rearranjada por KMT2A alcançaram remissão completa ou remissão completa com recuperação hematológica parcial, e muitos dos respondedores não tiveram doença residual detectável.

Pontos Práticos

A síndrome de diferenciação e o prolongamento do intervalo QT são efeitos adversos reconhecidos que requerem monitoramento. A resistência pode surgir através de mutações em homens no local de ligação ao medicamento.

O teste para um rearranjo KMT2A ou mutação NPM1 é a etapa complementar que identifica os candidatos, e vários outros inibidores de menin estão em desenvolvimento.

Teste, sequenciamento e o que vem a seguir

Os candidatos são identificados por um teste de rearranjo KMT2A (MLL) - geralmente hibridização fluorescente in situ ou um painel de fusão - ou um ensaio de mutação NPM1, ambos de rotina na investigação de leucemia aguda. Os inibidores Menin são atualmente usados ​​principalmente em doenças recidivantes ou refratárias, mas os estudos estão os movendo para linhas mais precoces e em combinação com quimioterapia ou com venetoclax e agentes hipometilantes.

Como a resposta funciona através da diferenciação, o teste de doença residual mínima é usado para avaliar a profundidade, e alguns respondedores procedem ao transplante alogênico de células-tronco para consolidação. As mutações no local de ligação da Menin são o principal mecanismo de resistência no alvo, e inibidores de menin de próxima geração estão sendo desenvolvidos para resolvê-las.

Principais conclusões

• ·As leucemias rearranjadas por KMT2A e mutantes em NPM1 dependem da interação menina-KMT2A nos genes HOXA/MEIS1.
• ·Os inibidores de Menin deslocam o complexo da cromatina e impulsionam a diferenciação de células leucêmicas.
• ·Revumenib é aprovado para leucemia aguda rearranjada por KMT2A; a síndrome de diferenciação precisa de monitoramento.