Sinalização de TGF-beta no câncer: supressor precoce, promotor tardio

O Caminho Central

Ligantes de TGF-beta se ligam a um receptor tipo II que recruta e fosforila um receptor tipo I. O receptor ativado fosforila as proteínas SMAD reguladas pelo receptor (SMAD2 e SMAD3), que se associam ao SMAD4 e se movem para o núcleo para regular a transcrição.

Há também sinalização independente de SMAD através das vias MAPK, PI3K e Rho, que se torna mais proeminente na fase pró-tumoral.

A Fase Supressora de Tumor

No epitélio normal, o TGF-beta induz os inibidores de CDK p15 e p21 e reprime o MYC, produzindo uma parada G1. Também promove diferenciação e apoptose no contexto certo.

Os tumores iniciais muitas vezes desativam este braço: os cânceres pancreático e colorretal frequentemente excluem ou mutam o SMAD4, e outros tumores mutam os receptores, removendo a resposta inibitória do crescimento enquanto deixam outras saídas da via intactas.

A fase de promoção do tumor

Uma vez que as células são liberadas da inibição do crescimento, o TGF-beta no microambiente tumoral conduz a transição epitelial-mesenquimal, aumentando a motilidade e a invasividade. Estimula os fibroblastos associados ao câncer, promove a angiogênese e remodela a matriz extracelular.

Também é fortemente imunossupressor, excluindo células T citotóxicas de tumores e diminuindo sua função, o que se acredita contribuir para a resistência a inibidores de pontos de controle imunológico.

Implicações terapêuticas

Como a inibição geral do TGF-beta poderia remover um supressor de tumor e causar toxicidade cardíaca e outras, o desenvolvimento concentrou-se na fase microambiental pró-tumoral, particularmente em combinações com imunoterapia.

As abordagens incluem armadilhas de ligantes, inibidores de receptor quinase e moléculas bifuncionais que combinam o bloqueio de TGF-beta com o bloqueio de PD-L1. Os resultados até agora são mistos.

Notas de Interpretação

Uma descoberta de perda de SMAD4 indica interrupção do braço inibidor de crescimento e, no câncer pancreático e colorretal, está associada a um comportamento mais agressivo em algumas séries.

Assinaturas de atividade da via TGF-beta são usadas em pesquisas para prever a resistência à imunoterapia, mas não são testes clínicos padrão.

Principais conclusões

• ·Sinais TGF-beta principalmente através de SMAD2/3 com SMAD4, além de rotas independentes de SMAD.
• ·No início, ele impõe a interrupção do crescimento induzindo p15/p21 e reprimindo MYC.
• ·Os tumores desativam o braço de parada (muitas vezes perda de SMAD4) enquanto mantêm saídas pró-invasivas e imunossupressoras.
• ·O desenvolvimento de medicamentos tem como alvo a fase microambiental tardia, muitas vezes com imunoterapia.