Ингибиторы менина-KMT2A при остром лейкозе

Почему взаимодействие имеет значение

При лейкозах с перестройкой KMT2A слитый белок сохраняет область, которая связывает менин, небольшой адаптер хроматина. Менин связывает слияние с генами-мишенями, такими как кластерные гены MEIS1 и HOXA, поддерживая включенную программу транскрипции, подобную стволовым клеткам.

Лейкозы с мутированным NPM1 и некоторые другие поражения также зависят от активности менина-KMT2A в тех же генах-мишенях, что расширяет группу потенциально чувствительных пациентов.

Фармакологическое разрушение

Ингибиторы менина занимают карман менина, который связывает KMT2A, вытесняя слитый белок из хроматина и отключая программу лейкемогенных генов. Это вызывает дифференцировку лейкозных бластов, а не немедленное уничтожение клеток.

В регистрационном исследовании ревумениба около четверти пациентов с острым лейкозом с перегруппировкой KMT2A, предварительно получавших интенсивное лечение, достигли полной ремиссии или полной ремиссии с частичным гематологическим восстановлением, и у многих из ответивших на лечение не было обнаруживаемых остаточных заболеваний.

Практические моменты

Синдром дифференциации и удлинение интервала QT являются признанными побочными эффектами, требующими мониторинга. Резистентность может возникнуть в результате мутаций менина в месте связывания лекарства.

Тестирование на перегруппировку KMT2A или мутацию NPM1 является сопутствующим этапом, который идентифицирует кандидатов, и несколько других ингибиторов менина находятся в разработке.

Тестирование, секвенирование и что будет дальше

Кандидаты идентифицируются с помощью теста на перегруппировку KMT2A (MLL) — обычно флуоресцентной гибридизации in situ или панели слияния — или анализа мутации NPM1, которые являются обычными при обследовании острого лейкоза. Ингибиторы менина в настоящее время используются в основном при рецидивах или рефрактерных заболеваниях, но в ходе испытаний их переводят в более ранние линии и в сочетании с химиотерапией или с венетоклаксом и гипометилирующими агентами.

Поскольку ответ осуществляется посредством дифференциации, для оценки глубины используется минимальное тестирование на остаточную болезнь, и некоторые ответившие на реакцию приступают к аллогенной трансплантации стволовых клеток для консолидации. Мутации сайта связывания менина являются основным механизмом резистентности, и для борьбы с ними разрабатываются ингибиторы менина следующего поколения.

Ключевые выводы

• ·KMT2A-реаранжированные и NPM1-мутантные лейкозы зависят от взаимодействия менина и KMT2A в генах HOXA/MEIS1.
• ·Ингибиторы менина вытесняют комплекс из хроматина и стимулируют дифференцировку лейкозных клеток.
• ·Ревумениб одобрен для лечения острого лейкоза с реаранжировкой KMT2A; синдром дифференциации требует наблюдения.