Передача сигналов TGF-бета при раке: супрессор рано, промотор поздно

Основной путь

Лиганды TGF-бета связывают рецептор типа II, который рекрутирует и фосфорилирует рецептор типа I. Активированный рецептор фосфорилирует регулируемые рецептором белки SMAD (SMAD2 и SMAD3), которые являются партнерами SMAD4 и перемещаются в ядро ​​для регулирования транскрипции.

Также существует SMAD-независимая передача сигналов через пути MAPK, PI3K и Rho, которая становится более заметной в проопухолевой фазе.

Фаза подавления опухоли

В нормальном эпителии TGF-бета индуцирует ингибиторы CDK p15 и p21 и подавляет MYC, вызывая остановку G1. Он также способствует дифференцировке и апоптозу в правильном контексте.

Ранние опухоли часто выводят из строя это плечо: рак поджелудочной железы и колоректальный рак часто удаляют или мутируют SMAD4, а другие опухоли мутируют рецепторы, удаляя реакцию ингибирования роста, оставляя при этом выходы других путей нетронутыми.

Фаза развития опухоли

Как только клетки освобождаются от ингибирования роста, TGF-бета в микроокружении опухоли запускает эпителиально-мезенхимальный переход, увеличивая подвижность и инвазивность. Он стимулирует фибробласты, связанные с раком, способствует ангиогенезу и ремоделирует внеклеточный матрикс.

Он также обладает сильным иммунодепрессивным действием, исключая цитотоксические Т-клетки из опухолей и ослабляя их функцию, что, как полагают, способствует устойчивости к ингибиторам иммунных контрольных точек.

Терапевтические последствия

Поскольку общее ингибирование TGF-бета может устранить супрессор опухоли и вызвать сердечную и другую токсичность, разработки были сосредоточены на проопухолевой фазе микроокружения, особенно в сочетании с иммунотерапией.

Подходы включают ловушки лигандов, ингибиторы рецепторных киназ и бифункциональные молекулы, которые сочетают блокаду TGF-бета с блокадой PD-L1. Результаты пока неоднозначные.

Примечания по интерпретации

Обнаружение потери SMAD4 указывает на нарушение функции ингибитора роста и при раке поджелудочной железы и колоректальном раке в некоторых исследованиях связано с более агрессивным поведением.

Характеристики активности пути TGF-бета используются в исследованиях для прогнозирования устойчивости к иммунотерапии, но не являются стандартными клиническими тестами.

Ключевые выводы

• ·TGF-бета передает сигналы в основном через SMAD2/3 с SMAD4, а также через SMAD-независимые маршруты.
• ·На раннем этапе он вызывает остановку роста путем индуцирования p15/p21 и подавления MYC.
• ·Опухоли отключают рычаг ареста (часто потеря SMAD4), сохраняя при этом проинвазивные, иммуносупрессивные эффекты.
• ·Разработка лекарств нацелена на позднюю, микросредовую фазу, часто с иммунотерапией.