对抗血管生成治疗的耐药性：为什么肿瘤会适应

改用其他血管生成因子

当 VEGF 信号传导被阻断时，肿瘤及其基质通常会上调替代的促血管生成介质，例如 FGF2、胎盘生长因子、血管生成素-2 和肝细胞生长因子。

它们通过平行受体维持血管生长，这是多靶点酪氨酸激酶抑制剂和组合的基本原理的一部分。

完全绕过血管生成

一些肿瘤，特别是肝脏、肺和脑中的肿瘤，沿着预先存在的宿主血管及其周围生长，而不诱导新的肿瘤，这一过程称为血管共选择。此类肿瘤本质上对抗 VEGF 药物不太敏感。

血管生成拟态，即肿瘤细胞本身形成流体传导通道，是另一种不依赖于 VEGF 的途径。

招募支持细胞

抗血管生成压力和它可能导致的缺氧将骨髓源性骨髓细胞、肿瘤相关巨噬细胞和中性粒细胞募集到肿瘤中。这些细胞传递促血管生成和免疫抑制信号。

癌症相关的成纤维细胞和周细胞也会以支持血管存活和肿瘤侵袭的方式发生变化。

适应性肿瘤细胞变化

减少灌注会选择耐受缺氧和低营养的肿瘤细胞，改变代谢，有时会增加临床前模型中的侵袭性和转移性扩散。

这就提出了这样的问题：在某些情况下，积极的血管修剪是否会使疾病行为恶化，这是中等剂量血管正常化方法的一个论点。

解释说明

没有经过验证的分子测试可以预测哪些肿瘤会抵抗抗血管生成治疗，因此治疗决策取决于肿瘤类型和试验证据。

抗 VEGF 药物的进展反映了生物适应，而不是简单的开/关耐药突变，因此这个概念不同于对靶向激酶抑制剂的耐药性。

要点

• ·肿瘤通过上调替代血管生成因子来抵抗抗 VEGF 治疗。
• ·血管共选和血管生成拟态完全绕过新血管的生长。
• ·募集的骨髓细胞和基质细胞维持血管并抑制免疫力。
• ·目前临床常规使用中还没有抗血管生成耐药性的分子预测因子。