EGFR 外显子 20 插入：肺癌中的一个独特群体

它们是什么

EGFR 的外显子 20 编码 C 螺旋后面的部分激酶结构域。这里的插入添加一个或多个氨基酸，最常见的是在密码子 762 和 774 之间。已经描述了数十种不同的插入。

它们约占 EGFR 突变非小细胞肺癌的 5% 至 12%，使其成为继外显子 19 缺失和 L858R 之后的第三大常见类别。

为什么他们的行为不同

大多数外显子 20 插入通过将 C 螺旋锁定在活性位置来激活激酶，而不会显着扩大药物结合袋。因此，经典的第一代和第二代 EGFR 抑制剂结合效果较差，因此反应率较低。

一个例外是 A763_Y764insFQEA 插入靠近外显子 20 的开头，其行为更像是经典的敏化突变。

检测

为外显子 19 缺失和 L858R 设计的基于 PCR 的热点检测会遗漏许多外显子 20 插入。覆盖完整外显子的新一代测序以及对插入片段的仔细生物信息学识别可提供更好的检测。

有限测定的阴性结果并不排除外显子 20 插入，因此当临床高度怀疑时应检查测试广度。

有针对性的选项

Amivantamab 是一种针对 EGFR 和 MET 的双特异性抗体，被批准用于治疗 EGFR 外显子 20 插入的非小细胞肺癌，最初用于化疗后，现在也用于一线治疗。 Mobocertinib 是一种专为外显子 20 插入而设计的口服抑制剂，已获得批准，但在验证性试验未达到其终点后被撤回。

其他外显子 20 定向抑制剂正在开发中。 A763_Y764insFQEA 亚型可能对标准 EGFR 抑制剂（例如奥希替尼）有反应。

解释说明

EGFR 外显子 20 插入报告应指定确切的插入，因为少数行为不典型，并且常见变异的药物数据最强。

这些突变通常与经典 EGFR 突变和其他肺癌驱动因素相互排斥。

要点

• ·EGFR 外显子 20 插入是一个多样化的群体，主要抵抗经典 EGFR 抑制剂。
• ·它们激活激酶而不打开药物结合袋。
• ·PCR热点面板遗漏了很多；全外显子新一代测序可检测更多。
• ·阿米万他单抗获批；应记录准确的插入（A763_Y764insFQEA 是一个例外）。