MDM2 和 MDM4：第 53 页上的双制动器

两种蛋白质，两种工作

MDM2 是一种 E3 泛素连接酶。它结合 p53 的反式激活结构域，添加针对 p53 进行蛋白酶体破坏的泛素链，并帮助从细胞核中输出 p53。

MDM4 缺乏连接酶活性。它结合 p53 的同一区域，并简单地阻止其打开目标基因。这两种蛋白质也异二聚化，并且 MDM4 稳定 MDM2，因此它们作为一个单元发挥作用。

自动调节循环

MDM2 本身就是 p53 靶基因。当 p53 被激活时，它会驱动 MDM2 表达，然后新的 MDM2 会使 p53 恢复。这种负反馈循环使 p53 活性保持脉动和自我限制。

应激信号中断循环：DNA 损伤激酶磷酸化 p53 和 MDM2 以削弱它们的相互作用，并且来自 CDKN2A 位点的 ARF 蛋白结合 MDM2 并阻断它。

放大意味着什么

MDM2 扩增是高分化和去分化脂肪肉瘤的特征，通常与 CDK4 扩增一起发生在同一 12 号染色体区域，并用于诊断。它也见于许多其他癌症的亚型中。

MDM4 扩增在黑色素瘤、乳腺癌和视网膜母细胞瘤中反复出现。这两个事件都是抑制 p53 同时保持 TP53 序列完整的方法。

MDM2 抑制剂和 TP53 要求

MDM2 抑制剂（nutlin 类以及米拉美坦和布吉马德林等临床药物）通过占据 MDM2 的 p53 结合袋、释放 p53 进行积累和发挥作用来发挥作用。

这仅在肿瘤仍具有功能性野生型 p53 时才有帮助。在 TP53 突变肿瘤中，该药物会释放一种非功能性蛋白质，预计不会发挥作用，因此 TP53 状态是任何 MDM2 导向策略的重要背景。

阅读报告

MDM2 或 MDM4 扩增检测应与 TP53 测序、拷贝数方法和阈值以及肿瘤类型一起解释，因为 MDM2 扩增的诊断权重因情况而异。

扩增是关于该基因的拷贝数陈述，而不是直接衡量 p53 在该肿瘤中被抑制的程度。

要点

• ·MDM2 降解 p53； MDM4 阻断 p53 反式激活；他们一起行动。
• ·MDM2 是 p53 靶标，可创建一个可中断应激信号的自限性反馈环路。
• ·MDM2 扩增有助于脂肪肉瘤的诊断； MDM4 扩增在黑色素瘤和乳腺癌中很常见。
• ·MDM2 抑制剂需要野生型 TP53 才可能。