तीव्र ल्यूकेमिया में मेनिन-केएमटी2ए अवरोधक

बातचीत क्यों मायने रखती है

केएमटी2ए पुनर्व्यवस्था के साथ ल्यूकेमिया में, संलयन प्रोटीन उस क्षेत्र को बरकरार रखता है जो मेनिन, एक छोटे क्रोमैटिन एडाप्टर को बांधता है। मेनिन एक स्टेम-सेल-जैसे ट्रांसक्रिप्शनल प्रोग्राम को चालू रखते हुए, MEIS1 और HOXA क्लस्टर जीन जैसे लक्षित जीनों के लिए संलयन को बांधता है।

उत्परिवर्तित एनपीएम1 के साथ ल्यूकेमिया, और कुछ अन्य घावों के साथ, समान लक्ष्य जीन पर मेनिन-केएमटी2ए गतिविधि पर भी निर्भर होते हैं, जिससे संभावित रूप से प्रतिक्रियाशील रोगियों का समूह बढ़ जाता है।

इसे औषधीय रूप से तोड़ना

मेनिन अवरोधक मेनिन पर उस पॉकेट पर कब्जा कर लेते हैं जो KMT2A को बांधता है, क्रोमैटिन से संलयन प्रोटीन को विस्थापित करता है और ल्यूकेमोजेनिक जीन प्रोग्राम को बंद कर देता है। यह तत्काल कोशिका हत्या के बजाय ल्यूकेमिक विस्फोटों के विभेदन को प्रेरित करता है।

रेवुमेनिब के पंजीकरण परीक्षण में, केएमटी2ए-पुनर्व्यवस्थित तीव्र ल्यूकेमिया से पीड़ित लगभग एक चौथाई रोगियों ने आंशिक हेमेटोलॉजिकल रिकवरी के साथ पूर्ण छूट या पूर्ण छूट प्राप्त की, और कई उत्तरदाताओं को कोई पता लगाने योग्य अवशिष्ट रोग नहीं था।

व्यावहारिक बिंदु

विभेदन सिंड्रोम और क्यूटी-अंतराल लम्बा होना मान्यता प्राप्त प्रतिकूल प्रभाव हैं जिनके लिए निगरानी की आवश्यकता होती है। दवा-बंधन स्थल पर मेनिन में उत्परिवर्तन के माध्यम से प्रतिरोध उभर सकता है।

केएमटी2ए पुनर्व्यवस्था या एनपीएम1 उत्परिवर्तन के लिए परीक्षण एक सहयोगी कदम है जो उम्मीदवारों की पहचान करता है, और कई अन्य मेनिन अवरोधक विकास में हैं।

परीक्षण, अनुक्रमण और आगे क्या आता है

उम्मीदवारों की पहचान केएमटी2ए (एमएलएल) पुनर्व्यवस्था परीक्षण द्वारा की जाती है - आमतौर पर स्वस्थानी संकरण या संलयन पैनल में प्रतिदीप्ति - या एनपीएम1 उत्परिवर्तन परख, दोनों तीव्र ल्यूकेमिया वर्क-अप में नियमित होते हैं। मेनिन अवरोधकों का उपयोग वर्तमान में मुख्य रूप से पुनरावर्ती या दुर्दम्य बीमारी में किया जाता है, लेकिन परीक्षण उन्हें पहले की तर्ज पर और कीमोथेरेपी के साथ या वेनेटोक्लैक्स और हाइपोमेथाइलेटिंग एजेंटों के साथ संयोजन में ले जा रहे हैं।

क्योंकि प्रतिक्रिया भेदभाव के माध्यम से काम करती है, गहराई का आकलन करने के लिए न्यूनतम अवशिष्ट रोग परीक्षण का उपयोग किया जाता है, और कुछ उत्तरदाता समेकित करने के लिए एलोजेनिक स्टेम-सेल प्रत्यारोपण के लिए आगे बढ़ते हैं। मेनिन बाइंडिंग-साइट उत्परिवर्तन मुख्य ऑन-टार्गेट प्रतिरोध तंत्र हैं, और उन्हें संबोधित करने के लिए अगली पीढ़ी के मेनिन अवरोधक विकसित किए जा रहे हैं।

मुख्य बातें

• ·KMT2A-पुनर्व्यवस्थित और NPM1-उत्परिवर्ती ल्यूकेमिया HOXA/MEIS1 जीन पर मेनिन-KMT2A इंटरैक्शन पर निर्भर करते हैं।
• ·मेनिन अवरोधक क्रोमेटिन से कॉम्प्लेक्स को विस्थापित करते हैं और ल्यूकेमिक-सेल भेदभाव को प्रेरित करते हैं।
• ·रेवुमेनिब को केएमटी2ए-पुनर्व्यवस्थित तीव्र ल्यूकेमिया के लिए अनुमोदित किया गया है; विभेदीकरण सिंड्रोम की निगरानी की आवश्यकता है।