कैंसर में EZH2 और पॉलीकोम्ब दमन

पीआरसी2 जीन को कैसे शांत करता है

पीआरसी2 एच3के27 के मोनो-, डी- और ट्राई-मिथाइलेशन को उत्प्रेरित करता है। ट्राई-मिथाइल मार्क (H3K27me3) स्थिर रूप से दबाए गए क्रोमैटिन की एक पहचान है और इसे अन्य पॉलीकॉम्ब कॉम्प्लेक्स द्वारा पढ़ा जाता है जो क्षेत्र को और अधिक संकुचित करता है। विकास के दौरान, PRC2 वंश-अनुचित जीन को दूर रखता है।

EZH2 में H3K27 मिथाइलेशन से परे भी कार्य हैं, जिसमें गैर-हिस्टोन प्रोटीन का मिथाइलेशन और PRC2-स्वतंत्र भूमिकाएं शामिल हैं, जो EZH2 परिवर्तन के सरल मॉडल को जटिल बनाता है।

गेन-ऑफ़-फ़ंक्शन संदर्भ

कूपिक लिंफोमा और फैले हुए बड़े बी-सेल लिंफोमा के एक उपसमूह में, EZH2 Y646 और आस-पास के अवशेषों में आवर्तक बिंदु उत्परिवर्तन H3K27me3 को बढ़ाते हैं और बी कोशिकाओं को एक प्रसारशील रोगाणु-केंद्र जैसी स्थिति में लॉक कर देते हैं। उत्परिवर्तन के बिना उच्च EZH2 अभिव्यक्ति कई ठोस ट्यूमर में भी देखी जाती है।

EZH2 अवरोधक टैज़ेमेटोस्टेट को EZH2-उत्परिवर्ती पुनरावृत्त या दुर्दम्य कूपिक लिंफोमा और एपिथेलिओइड सार्कोमा के लिए अनुमोदित किया गया है, जहां तंत्र अलग है।

कार्य की हानि और सिंथेटिक घातकता

माइलॉयड घातकताओं और टी-सेल तीव्र लिम्फोब्लास्टिक ल्यूकेमिया में, EZH2 निष्क्रिय उत्परिवर्तन होते हैं, जो इसे उस सेटिंग में ट्यूमर दमनकर्ता के रूप में चिह्नित करते हैं। अलग-अलग, ऐसे ट्यूमर जो एसडब्ल्यूआई/एसएनएफ सबयूनिट SMARCB1 खो चुके हैं, जैसे एपिथेलिओइड सार्कोमा और रबडॉइड ट्यूमर, अवशिष्ट EZH2 गतिविधि पर निर्भर हो जाते हैं, जो वहां EZH2 अवरोधक का उपयोग करने का औचित्य है।

तो एक ही दवा वर्ग का उपयोग EZH2 गेन-ऑफ-फंक्शन म्यूटेशन और SWI/SNF हानि के खिलाफ किया जाता है जो EZH2 निर्भरता पैदा करता है।

परीक्षण और व्यावहारिक उपयोग

लिम्फोमा में EZH2 अवरोधक का उपयोग एक मान्य EZH2 उत्परिवर्तन परीक्षण पर निर्भर करता है, क्योंकि लाभ उत्परिवर्ती ट्यूमर में केंद्रित होता है, जबकि एपिथेलिओइड-सार्कोमा संकेत EZH2 परिणाम के बजाय SMARCB1 (INI1) धुंधला होने के नुकसान से परिभाषित होता है। दोनों संकेतों के लिए अलग-अलग साथी परीक्षणों की आवश्यकता होती है।

टैज़ेमेटोस्टैट आमतौर पर अच्छी तरह से सहन किया जाता है, थकान, मतली और साइटोपेनियास के सामान्य प्रभाव और प्रारंभिक अध्ययनों में माध्यमिक लिंफोमा का एक छोटा दीर्घकालिक जोखिम देखा गया है। EZH2-जंगली-प्रकार की बीमारी में इसकी मामूली एकल-एजेंट गतिविधि यही कारण है कि संयोजन आगे के काम की मुख्य दिशा है।

मुख्य बातें

• ·EZH2 वह एंजाइम है जो PRC2 के भाग के रूप में दमनकारी H3K27me3 चिह्न लिखता है।
• ·यह जर्मिनल-सेंटर लिम्फोमा में एक ऑन्कोजीन है और कुछ माइलॉयड कैंसर में ट्यूमर को दबाने वाला है।
• ·EZH2 अवरोधकों को EZH2-उत्परिवर्ती कूपिक लिंफोमा और SMARCB1-कमी वाले एपिथेलिओइड सार्कोमा के लिए अनुमोदित किया गया है।