कैंसर में डीएनए मिथाइलेशन: मौन और अस्थिरता

एक साथ दो विपरीत परिवर्तन

सामान्य कोशिकाएं अधिकांश सीपीजी-सघन प्रमोटर क्षेत्रों (सीपीजी द्वीपों) को अनमिथाइलेटेड और सक्रिय रखती हैं, जबकि दोहराए जाने वाले तत्वों और जीन डेजर्ट को मिथाइललेट करके उन्हें शांत रखती हैं। कैंसर दोनों मोर्चों पर इसे उलट देता है।

ट्यूमर-दबाने वाले प्रमोटरों का फोकल हाइपरमेथिलेशन, उदाहरण के लिए सीडीकेएन2ए, एमएलएच1 या बीआरसीए1, उन जीनों को विलोपन के रूप में प्रभावी ढंग से शांत करता है। इसके साथ ही, वैश्विक हाइपोमिथाइलेशन ट्रांसपोज़ेबल तत्वों को पुनः सक्रिय करता है, क्रोमोसोमल अस्थिरता को बढ़ावा देता है और उन जीनों को चालू कर सकता है जिन्हें बंद किया जाना चाहिए।

यह कैसे उत्पन्न होता है

मिथाइलेशन डीएनएमटी एंजाइमों द्वारा लिखा जाता है और टीईटी एंजाइमों के माध्यम से उलट दिया जाता है। इनकी परिवर्तित अभिव्यक्ति या उत्परिवर्तन, चयापचय परिवर्तन जो उनके लिए आवश्यक सहकारकों को प्रभावित करते हैं, और क्रोमेटिन नियामकों में उत्परिवर्तन जो उन्हें निर्देशित करते हैं, सभी योगदान करते हैं।

आईडीएच1 और आईडीएच2 उत्परिवर्तन एक स्पष्ट उदाहरण हैं: उनके द्वारा उत्पादित ऑनकोमेटाबोलाइट टीईटी एंजाइम और जुमोनजी डेमिथाइलिस को रोकता है, जिससे हाइपरमेथिलेटर फेनोटाइप बनता है।

डायग्नोस्टिक और डिटेक्शन उपयोग

जीनोम-वाइड मिथाइलेशन प्रोफाइलिंग अब केंद्रीय तंत्रिका तंत्र के ट्यूमर और सार्कोमा के लिए एक नियमित वर्गीकरणकर्ता है, जो अक्सर ऐसे मामलों को हल करता है जिन्हें ऊतक विज्ञान नहीं कर सकता है। ग्लियोब्लास्टोमा में एमजीएमटी प्रमोटर स्टेटस गाइड उपचार जैसे एकल-जीन मिथाइलेशन परीक्षण।

परिसंचारी डीएनए में मिथाइलेशन पैटर्न कई मल्टी-कैंसर प्रारंभिक-पहचान परीक्षणों का आधार हैं, क्योंकि वे ट्यूमर की उपस्थिति और उत्पत्ति के ऊतक दोनों का संकेत दे सकते हैं।

मिथाइलेशन से थेरेपी तक

डीएनए मिथाइलेशन सीमित तरीके से दवा योग्य है। हाइपोमेथाइलेटिंग एजेंट एज़ैसिटिडाइन और डेसिटाबाइन डीएनएमटी1 को ख़त्म कर देते हैं और उच्च जोखिम वाले मायलोइड्सप्लास्टिक सिंड्रोम में और वेनेटोक्लैक्स के साथ, तीव्र मायलोइड ल्यूकेमिया में मानक हैं; ठोस ट्यूमर में उनका प्रभाव कमज़ोर रहा है। आईडीएच अवरोधक अप्रत्यक्ष रूप से उत्परिवर्ती आईडीएच के कारण होने वाले हाइपरमेथिलेशन को कम करते हैं।

एक रिपोर्ट पर एक प्रमोटर-हाइपरमेथिलेशन खोज कभी-कभी सीधे तौर पर उपयोगी होती है - ग्लियोब्लास्टोमा में एमजीएमटी स्थिति सबसे स्पष्ट मामला है - लेकिन अधिक बार यह बताता है कि ट्यूमर दबाने वाला एक अक्षुण्ण अनुक्रम के बावजूद चुप क्यों है, या मिथाइलेशन-आधारित ट्यूमर वर्गीकरण का समर्थन करता है। दवा का पक्ष हाइपोमिथाइलेटिंग-एजेंट गाइड में शामिल है।

मुख्य बातें

• ·कैंसर फोकल प्रमोटर हाइपरमेथिलेशन को जीनोम-वाइड हाइपोमेथिलेशन के साथ जोड़ते हैं।
• ·प्रमोटर हाइपरमेथिलेशन ट्यूमर दमनकर्ताओं को उत्परिवर्तन या विलोपन के रूप में पूरी तरह से शांत कर सकता है।
• ·मिथाइलेशन प्रोफाइलिंग का उपयोग ट्यूमर वर्गीकरण और सर्कुलेटिंग-डीएनए कैंसर का पता लगाने के लिए किया जाता है।