बीईटी ब्रोमोडोमैन अवरोधक: ट्रांसक्रिप्शनल लत को लक्षित करना

एसिटाइल मार्क पढ़ना

हिस्टोन एसिटिलेशन, एसिटाइलट्रांसफेरेज़ द्वारा जोड़ा जाता है और डीएसेटाइलिसेस द्वारा हटा दिया जाता है, क्रोमैटिन को ढीला करता है और ब्रोमोडोमैन प्रोटीन के लिए डॉकिंग साइट बनाता है। बीआरडी4 इन साइटों को बांधता है और सकारात्मक प्रतिलेखन बढ़ाव कारक पी-टीईएफबी को भर्ती करता है, रुके हुए आरएनए पोलीमरेज़ II को जारी करता है ताकि प्रतिलेखन आगे बढ़े।

एन्हांसर के बड़े समूहों द्वारा नियंत्रित जीन, तथाकथित सुपर-एन्हांसर, विशेष रूप से बीआरडी4 पर निर्भर होते हैं, यही कारण है कि बीईटी निषेध अत्यधिक एन्हांसर-संचालित जीन के सबसेट की अभिव्यक्ति को प्राथमिकता से कम कर देता है।

उनका विकास क्यों किया गया

टूल कंपाउंड JQ1 ने दिखाया कि BRD4 को विस्थापित करने से NUT मिडलाइन कार्सिनोमा, मल्टीपल मायलोमा और तीव्र ल्यूकेमिया के मॉडल में MYC प्रतिलेखन दृढ़ता से दब जाता है। बीईटी अवरोधक एक्स्ट्राक्रोमोसोमल-डीएनए हब को भी फैलाते हैं जिनका उपयोग कुछ ट्यूमर ऑन्कोजीन को सह-प्रवर्धित और सह-व्यक्त करने के लिए करते हैं।

इसने अप्रत्यक्ष रूप से एमवाईसी को लक्षित करने का एक तर्क दिया, क्योंकि एमवाईसी को स्वयं दवा देना बहुत कठिन रहा है।

नैदानिक वास्तविकता

कई बीईटी अवरोधकों ने हेमेटोलॉजिकल और ठोस कैंसर में परीक्षण में प्रवेश किया है। एकल-एजेंट गतिविधि आम तौर पर मामूली रही है और थ्रोम्बोसाइटोपेनिया और गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल प्रभाव सहित खुराक-सीमित विषाक्तता ने विकास को बाधित किया है।

वर्तमान प्रयास संयोजनों, अधिक चयनात्मक यौगिकों और अवक्रमक अणुओं पर केंद्रित हैं। वर्तमान में कोई भी बीईटी अवरोधक देखभाल का मानक कैंसर थेरेपी नहीं है।

जहां बीईटी निषेध अभी भी आशाजनक लगता है

सबसे स्पष्ट संकेत एनयूटी कार्सिनोमा में हैं, जो बीआरडी4-एनयूटी संलयन द्वारा परिभाषित एक दुर्लभ कैंसर है जहां दवा सीधे चालक का विरोध करती है, और मायलोफाइब्रोसिस में, जहां बीईटी अवरोधक पेलाब्रेसिब को देर-चरण परीक्षणों में रक्सोलिटिनिब के साथ जोड़ा गया है। ये संकीर्ण संदर्भ सामान्य सबक के अनुरूप हैं कि बीईटी अवरोधक सबसे अच्छा काम करते हैं जहां ट्यूमर असामान्य रूप से बढ़ाने वाला होता है।

दूसरी पीढ़ी के दृष्टिकोण का उद्देश्य चिकित्सीय खिड़की को चौड़ा करना है: बीआरडी4 के एकल ब्रोमोडोमेन के लिए चयनात्मक अवरोधक, और बीईटी प्रोटीन डिग्रेडर्स जो प्रोटीन को पूरी तरह से हटा देते हैं और मॉडल में गहरा लक्ष्य दमन दिखाते हैं। क्या ये पहली पीढ़ी को सीमित करने वाले थ्रोम्बोसाइटोपेनिया पर काबू पाते हैं या नहीं, इसका अभी भी परीक्षण किया जा रहा है।

मुख्य बातें

• ·बीईटी प्रोटीन हिस्टोन एसिटिलीकरण को पढ़ते हैं और प्रतिलेखन बढ़ाव को संचालित करते हैं, विशेष रूप से सुपर-एन्हांसर्स पर।
• ·बीईटी अवरोधक एमवाईसी जैसे एन्हांसर-संचालित ऑन्कोजीन को दबाते हैं और ईसीडीएनए ट्रांसक्रिप्शन हब को बाधित करते हैं।
• ·अब तक नैदानिक गतिविधि मामूली एकल-एजेंट प्रभाव और विषाक्तता द्वारा सीमित रही है।