कैंसर में एचडीएसी अवरोधक: वे कहां काम करते हैं और कहां नहीं

एक व्यापक तंत्र

कई वर्गों में 18 मानव एचडीएसी हैं। उन्हें रोकने से हिस्टोन एसिटिलीकरण बढ़ता है और कुछ शांत जीनों को फिर से सक्रिय किया जाता है, लेकिन एचडीएसी प्रतिलेखन कारकों, चैपरोन, ट्यूबुलिन और डीएनए-मरम्मत प्रोटीन को भी निष्क्रिय कर देता है, इसलिए दवाओं का प्रोटीन कार्य और स्थिरता पर व्यापक प्रभाव पड़ता है।

संवेदनशील कैंसर कोशिकाओं में यह कोशिका-चक्र गिरफ्तारी, विभेदन और एपोप्टोसिस उत्पन्न करता है, आंशिक रूप से प्रो-एपोप्टोटिक और कोशिका-चक्र-अवरोधक जीन की पुनः अभिव्यक्ति के माध्यम से।

स्वीकृत उपयोग

वोरिनोस्टैट और रोमाइडेप्सिन को त्वचीय टी-सेल लिंफोमा के लिए, रोमाइडेप्सिन और बेलिनोस्टैट को परिधीय टी-सेल लिंफोमा के लिए अनुमोदित किया गया है, और पैनोबिनोस्टैट का उपयोग मल्टीपल मायलोमा में बोर्टेज़ोमिब और डेक्सामेथासोन के साथ किया गया है। टी-सेल लिंफोमा असामान्य रूप से उन मार्गों पर निर्भर होते हैं जो ये दवाएं परेशान करती हैं।

परिधीय टी-सेल और स्तन कैंसर के संकेतों के लिए कुछ देशों में चिडामाइड को मंजूरी दी गई है।

सीमित ठोस-ट्यूमर गतिविधि

व्यापक परीक्षण के बावजूद, एचडीएसी अवरोधकों ने सामान्य ठोस ट्यूमर में बहुत कम एकल-एजेंट गतिविधि दिखाई है, और संयोजन परीक्षण अक्सर थकान, साइटोपेनिया और हृदय संबंधी प्रभावों जैसे अतिव्यापी विषाक्तता द्वारा सीमित किए गए हैं।

कारणों को पूरी तरह से समझा नहीं गया है, लेकिन संभवतः तंत्र की व्यापकता और रोगियों का चयन करने के लिए पूर्वानुमानित बायोमार्कर की कमी शामिल है।

नई दिशाएँ और संयोजन

रुचि आइसोफॉर्म-चयनात्मक एचडीएसी अवरोधकों की ओर स्थानांतरित हो गई है, जिसका उद्देश्य पैन-एचडीएसी निषेध की थकान और साइटोपेनिया को कम करते हुए उपयोगी प्रभाव बनाए रखना है। HDAC6-चयनात्मक एजेंटों और वर्ग I-चयनात्मक दवा एंटिनोस्टैट का इस तरह से परीक्षण किया गया है, बाद में मुख्य रूप से स्तन कैंसर में अंतःस्रावी चिकित्सा या इम्यूनोथेरेपी के साथ, मानक देखभाल में बदलाव किए बिना।

सबसे मजबूत संयोजन तर्क माइलॉयड रोग में हाइपोमेथाइलेटिंग एजेंटों और प्रतिरक्षा चेकपॉइंट अवरोधकों के साथ है, क्योंकि एचडीएसी निषेध ट्यूमर एंटीजन प्रस्तुति को बढ़ा सकता है और प्रतिरक्षा माइक्रोएन्वायरमेंट को बदल सकता है। अब तक के परिणाम मिश्रित हैं, और कोई भी एचडीएसी-अवरोधक संयोजन ठोस ट्यूमर में मानक नहीं बन पाया है।

मुख्य बातें

• ·एचडीएसी अवरोधक मोटे तौर पर प्रोटीन एसिटिलीकरण को बढ़ाते हैं, जिससे हिस्टोन और कई गैर-हिस्टोन लक्ष्य प्रभावित होते हैं।
• ·वे मुख्य रूप से टी-सेल लिंफोमा और, संयोजन में, मल्टीपल मायलोमा के लिए स्वीकृत हैं।
• ·सॉलिड-ट्यूमर गतिविधि निराशाजनक रही है और कोई स्थापित पूर्वानुमानित बायोमार्कर नहीं है।