范可尼贫血途径：链间交联修复

交联修复是如何组织的

当复制叉在链间交联处停滞时，范可尼贫血核心复合物被募集并单泛素化 FANCD2-FANCI 对。这种激活的复合物协调核酸酶，解开交联并标记下游加工的位点。

由此产生的双链断裂通过同源重组修复，这就是该通路的下游组件与 BRCA 网络重叠的原因。 FANCD1和FANCN实际上是BRCA2和PALB2。

范可尼贫血症

范可尼贫血基因的双等位基因缺失会导致遗传综合征：骨髓衰竭、先天性异常以及急性髓性白血病以及头颈和肛门生殖器区域鳞状细胞癌的风险显着升高。

受影响个体的细胞对丝裂霉素 C 和二环氧丁烷等交联剂过敏，这种染色体断裂测试仍然是一种诊断测定。

通路成员资格对肿瘤报告意味着什么

下游基因（例如 BRCA2 或 PALB2）中的杂合致病性变异具有明确的癌症风险。对于许多上游 Fanconi 基因，单等位基因癌症风险是不确定的或基因特异性的，不应假定与 BRCA 水平风险相匹配。

Fanconi 基因中的肿瘤改变并不自动等同于同源重组缺陷；功能或基因组疤痕证据是单独的测量。

交联敏感性和治疗

该通路的决定性特性——对 DNA 交联剂的超敏反应——是铂类化疗对范可尼缺陷肿瘤细胞特别有效的原因，也是范可尼贫血患者对标准剂量化疗和放疗耐受性较差的原因。治疗该综合征中出现的癌症时，需要减少剂量并采取谨慎的方案。

当肿瘤在该通路中存在 BRCA2 或 PALB2 改变时，治疗意义在于同源重组缺陷：可能对铂和 PARP 抑制剂敏感，根据功能或基因组疤痕证据而不是仅根据 Fanconi 通路成员来判断。

要点

• ·范可尼贫血途径修复链间交联并促进同源重组。
• ·双等位基因丢失会导致骨髓衰竭以及患白血病和鳞状癌的高风险。
• ·单一变异的风险是基因特异性的，并且在整个途径中并不完全等同于 BRCA。