Menin-KMT2A 抑制剂治疗急性白血病

为什么交互很重要

在具有 KMT2A 重排的白血病中，融合蛋白保留了结合 menin（一种小的染色质接头）的区域。 Menin 将融合体与 MEIS1 和 HOXA 簇基因等目标基因连接起来，保持干细胞样转录程序的开启。

具有 NPM1 突变的白血病以及一些具有其他病变的白血病也依赖于相同靶基因的 menin-KMT2A 活性，从而扩大了潜在反应的患者群体。

从药理学上打破它

Menin 抑制剂占据 menin 上结合 KMT2A 的口袋，从染色质中取代融合蛋白并关闭致白血病基因程序。这会诱导白血病原始细胞的分化，而不是立即杀死细胞。

在revumenib的注册试验中，大约四分之一的经过严格治疗的KMT2A重排急性白血病患者达到完全缓解或完全缓解伴部分血液学恢复，并且许多缓解者没有可检测到的残留疾病。

实用要点

分化综合征和 QT 间期延长是公认的需要监测的不良反应。药物结合位点的 menin 突变可能会出现耐药性。

测试 KMT2A 重排或 NPM1 突变是识别候选者的伴随步骤，并且其他几种 menin 抑制剂正在开发中。

测试、测序和下一步

通过 KMT2A (MLL) 重排测试（通常是荧光原位杂交或融合组）或 NPM1 突变测定来鉴定候选者，这两种方法都是急性白血病检查中的常规方法。 Menin 抑制剂目前主要用于治疗复发或难治性疾病，但试验正在将其转移到早期产品线，并与化疗或与维奈托克和低甲基化药物联合使用。

由于反应是通过分化发挥作用的，因此使用微小残留病测试来判断深度，并且一些反应者继续进行同种异体干细胞移植以巩固。 Menin 结合位点突变是主要的靶向耐药机制，正在开发下一代 menin 抑制剂来解决这些问题。

要点

• ·KMT2A 重排和 NPM1 突变白血病取决于 HOXA/MEIS1 基因处的 menin-KMT2A 相互作用。
• ·Menin 抑制剂取代染色质复合物并驱动白血病细胞分化。
• ·Revumenib 被批准用于治疗 KMT2A 重排的急性白血病；分化综合征需要监测。