肿瘤异质性：为什么一次活检可能无法代表整个癌症

异质性从何而来

随着肿瘤的生长，细胞在不同时间积累突变。有些因发生较早而存在于每个癌细胞（树干或克隆）中；其他的仅存在于一个子集（分支或亚克隆）中，因为它们在一个谱系中出现较晚。

这种进化的分支模式意味着肿瘤最好被认为是相关克隆的树，而不是单个基因型。

空间异质性

多区域测序研究表明，同一肿瘤的不同部分可以携带不同的亚克隆突变，并且一个区域中存在的驱动程序可能在另一个区域中不存在。

单针活检样本量较小，因此可能会漏掉临床上重要的亚克隆，例如仅在一个区域存在的耐药突变。

时间异质性

治疗采用选择性压力。治疗可以缩小肿瘤的敏感部分，同时小的耐药亚克隆会扩张，因此肿瘤进展时的显性基因型与诊断时的显性基因型不同。

这就是为什么进展时重复活检或循环肿瘤 DNA 检测通常比依赖原始结果提供更多信息。

克隆与亚克隆驱动程序

改变是克隆的还是亚克隆的会影响其解释。克隆驱动因素是每个癌细胞中都存在的目标；亚克隆改变可能只能解释部分疾病，而针对它可能会让其他克隆继续生长。

一些分析，例如作为免疫治疗生物标志物的肿瘤突变负荷的分析，表明信号的克隆部分比总数更重要。

解释说明

特定突变的阴性结果并不能保证肿瘤的其他地方不存在该突变，特别是来自小样本或单点样本。

在可用的情况下，变异等位基因分数和克隆性的任何估计都有助于判断某个发现是否代表整个肿瘤或其一部分。

要点

• ·肿瘤进化为相关克隆的分支树，而不是单一基因型。
• ·不同的肿瘤区域可以携带不同的亚克隆突变。
• ·治疗选择耐药亚克隆，随着时间的推移改变肿瘤。
• ·克隆驱动因素存在于每个癌细胞中；亚克隆则不然。