APOBEC उत्परिवर्तन: कैंसर उत्परिवर्तन का एक आंतरिक स्रोत

एंटीवायरल डिफेंस से लेकर जीनोम क्षति तक

APOBEC3A और APOBEC3B एकल-फंसे डीएनए पर कार्य करते हैं, जो प्रतिकृति, प्रतिलेखन और मरम्मत के दौरान क्षणिक रूप से उजागर होता है। साइटोसिन के डीमिनेशन से यूरैसिल उत्पन्न होता है; बाद के प्रसंस्करण से सी>टी संक्रमण या, एबेसिक इंटरमीडिएट के माध्यम से, सी>जी ट्रांसवर्सन प्राप्त होता है।

उत्परिवर्तन अक्सर एक स्ट्रैंड के साथ समूहों में होते हैं, एक पैटर्न जिसे कटेगिस कहा जाता है, जो उजागर एकल-स्ट्रैंड डीएनए के एक खंड पर डीमिनेशन के प्रक्रियात्मक विस्फोट को दर्शाता है।

समय और उपवर्गीकरण

एपीओबीईसी गतिविधि स्थिर होने के बजाय एपिसोडिक होती है। परिणामस्वरूप, उपक्लोनल उत्परिवर्तन के बीच हस्ताक्षर अक्सर समृद्ध होता है, जिसका अर्थ है कि यह ट्यूमर के सबसे हाल के सामान्य पूर्वज के बाद सक्रिय था और विविधता उत्पन्न करना जारी रखता है।

यह एपीओबीईसी को चल रहे जीनोमिक विविधीकरण का चालक बनाता है, जिसका निहितार्थ यह है कि कोई भी बायोप्सी कितनी प्रतिनिधि है।

उपचार प्रतिरोध से लिंक

प्रयोगशाला के काम से पता चला है कि कुछ लक्षित उपचार दवा-सहिष्णु पर्सिस्टर कोशिकाओं में एपीओबीईसी3ए को प्रेरित कर सकते हैं, जिससे उत्परिवर्तन संचय और प्रतिरोध के उद्भव में तेजी आ सकती है। एपीओबीईसी हस्ताक्षर उन ट्यूमर में भी समृद्ध हैं जो लक्षित चिकित्सा के लिए लंबी प्रतिक्रियाओं के बाद आगे बढ़े हैं।

यह यंत्रवत और प्रीक्लिनिकल साक्ष्य है। एपीओबीईसी गतिविधि को चिकित्सकीय रूप से दबाने का कोई अनुमोदित तरीका नहीं है, और उच्च एपीओबीईसी हस्ताक्षर वर्तमान में एक कार्रवाई योग्य बायोमार्कर नहीं है।

कार्रवाई योग्य न होते हुए भी यह क्यों मायने रखता है

भले ही उच्च एपीओबीईसी हस्ताक्षर वर्तमान में किसी थेरेपी का चयन नहीं करता है, लेकिन इसका व्याख्यात्मक महत्व है। यह एक ट्यूमर को चिह्नित करता है जो सक्रिय रूप से विविधतापूर्ण हो रहा है, जो प्रभावित करता है कि एक बायोप्सी में कितना विश्वास रखा जाए और पूर्व संभावना बढ़ जाती है कि प्रतिरोध पहले से मौजूद क्लोन के बजाय नए अधिग्रहीत उत्परिवर्तन के माध्यम से उभरेगा।

एपीओबीईसी से जुड़े उत्परिवर्तन भी असंगत रूप से संभावित नियोएंटीजन उत्पन्न करते हैं, इसलिए यह प्रक्रिया इस बात का हिस्सा है कि क्यों कुछ भारी उत्परिवर्तित ट्यूमर इम्युनोजेनिक होते हैं। एटीआर अवरोधकों जैसे एपीओबीईसी द्वारा उत्पन्न प्रतिकृति तनाव का फायदा उठाने वाले एजेंटों के परीक्षण, इसे एक संभावित भविष्य का लक्ष्य बनाए रखते हैं।

मुख्य बातें

• ·एपीओबीईसी3 एंजाइम एकल-फंसे डीएनए में साइटिडीन को डीमिनेट करते हैं, जिससे टीपीसी-संदर्भ उत्परिवर्तन क्लस्टर बनते हैं।
• ·हस्ताक्षर अक्सर सबक्लोनल होते हैं, इसलिए एपीओबीईसी इंट्राट्यूमर विविधता को जारी रखता है।
• ·एपीओबीईसी को मॉडलों में थेरेपी प्रतिरोध से जोड़ा गया है लेकिन अभी तक यह नैदानिक ​​बायोमार्कर नहीं है।