कैंसर में एफजीएफआर परिवर्तन: संलयन, उत्परिवर्तन और प्रवर्धन

रिसेप्टर परिवार

FGFR1 से FGFR4 फ़ाइब्रोब्लास्ट वृद्धि कारकों को बांधता है, RAS-MAPK, PI3K-AKT और अन्य मार्गों को मंद और सक्रिय करता है। लिगैंड-बाइंडिंग डोमेन (IIIb और IIIc आइसोफोर्म) की वैकल्पिक स्प्लिसिंग धुनें जो लिगैंड प्रत्येक रिसेप्टर पर प्रतिक्रिया करती हैं।

रिसेप्टर्स की विकास, घाव भरने और फॉस्फेट चयापचय में भूमिका होती है, जो उन्हें अवरुद्ध करने के दुष्प्रभावों के लिए प्रासंगिक है।

सबसे अधिक कार्रवाई योग्य परिवर्तन

एफजीएफआर2 संलयन और पुनर्व्यवस्था इंट्राहेपेटिक कोलेजनियोकार्सिनोमा (लगभग 10 से 15 प्रतिशत) में बार-बार होती है और एफजीएफआर अवरोधकों के लिए अच्छी प्रतिक्रिया देती है। परिवर्तन जो FGFR2 के सी-टर्मिनस को छोटा करते हैं, चाहे संलयन द्वारा या बकवास या फ़्रेमशिफ्ट उत्परिवर्तन द्वारा, एक एकीकृत कार्रवाई योग्य विशेषता प्रतीत होती है।

एफजीएफआर3 सक्रिय उत्परिवर्तन और एफजीएफआर3-टीएसीसी3 फ्यूजन यूरोटेलियल (मूत्राशय) कैंसर में आम हैं, जहां अतिसंवेदनशील परिवर्तनों के लिए एफजीएफआर अवरोधक एरडाफिटिनिब को मंजूरी दी जाती है।

प्रवर्धन कम पूर्वानुमानित होते हैं

एफजीएफआर1 प्रवर्धन स्क्वैमस फेफड़ों के कैंसर और स्तन कैंसर के एक उपसमूह में होता है, और एफजीएफआर2 प्रवर्धन गैस्ट्रिक कैंसर में होता है। हालाँकि, प्रवर्धित ट्यूमर में एफजीएफआर अवरोधकों की प्रतिक्रिया असंगत रही है, संभवतः क्योंकि प्रवर्धन का मतलब हमेशा यह नहीं होता है कि रिसेप्टर प्रमुख चालक है।

प्रतिलिपि संख्या स्तर और क्या रिसेप्टर प्रोटीन वास्तव में अत्यधिक अभिव्यक्त है, दोनों ही लाभ की संभावना को प्रभावित करते हैं।

अवरोधक और उनके प्रभाव

स्वीकृत एफजीएफआर अवरोधकों में एफजीएफआर2-फ्यूजन कोलेंजियोकार्सिनोमा के लिए पेमिगेटिनिब और फ़ुटिबेटिनिब और एफजीएफआर-परिवर्तित यूरोटेलियल कैंसर के लिए एर्डाफिटिनिब शामिल हैं। वर्ग प्रभावों में हाइपरफॉस्फेटिमिया (FGF23 सिग्नलिंग को अवरुद्ध करने से), नाखून और त्वचा में परिवर्तन, और रेटिना प्रभाव शामिल हैं।

अर्जित प्रतिरोध आमतौर पर माध्यमिक एफजीएफआर किनेसे-डोमेन उत्परिवर्तन, विशेष रूप से द्वारपाल उत्परिवर्तन, अगली पीढ़ी और सहसंयोजक अवरोधकों के विकास को प्रेरित करने के माध्यम से उत्पन्न होता है।

व्याख्या नोट्स

एक एफजीएफआर रिपोर्ट में जीन, परिवर्तन प्रकार (संलयन, उत्परिवर्तन, प्रवर्धन) और, उत्परिवर्तन के लिए, सटीक परिवर्तन का उल्लेख होना चाहिए, क्योंकि केवल विशिष्ट परिवर्तनों को ही अतिसंवेदनशील माना जाता है।

आरएनए-आधारित अनुक्रमण द्वारा फ़्यूज़न की सर्वोत्तम पुष्टि की जाती है, और अनुमोदित दवाओं के लिए योग्यता परिवर्तनों की एक परिभाषित सूची लागू होती है।

मुख्य बातें

• ·एफजीएफआर2 फ्यूजन (कोलेंजियोकार्सिनोमा) और एफजीएफआर3 परिवर्तन (मूत्राशय) सबसे अधिक क्रियाशील हैं।
• ·एफजीएफआर2 का सी-टर्मिनल ट्रंकेशन एक एकीकृत लक्षित सुविधा प्रतीत होता है।
• ·एफजीएफआर1/2 प्रवर्धन अवरोधक लाभ के असंगत भविष्यवक्ता हैं।
• ·हाइपरफॉस्फेटिमिया एक वर्ग प्रभाव है; गेटकीपर म्यूटेशन अर्जित प्रतिरोध को बढ़ाते हैं।