कैंसर में हेजहोग मार्ग: बेसल सेल कार्सिनोमा से प्रतिरोध तक

पाथवे कैसे काम करता है

रिसेप्टर पीटीसीएच1 आम तौर पर सिग्नलिंग प्रोटीन एसएमओ को प्राथमिक सिलियम में निष्क्रिय रखता है। जब एक हेजहोग लिगैंड (सोनिक, इंडियन या डेजर्ट हेजहोग) PTCH1 को बांधता है, तो वह अवरोध जारी हो जाता है, SMO सक्रिय हो जाता है, और GLI प्रतिलेखन कारक रिप्रेसर से एक्टिवेटर रूपों में बदल जाते हैं।

सक्रिय जीएलआई पीटीसीएच1 और जीएलआई1 सहित लक्ष्य जीन को संचालित करता है, फीडबैक बनाता है, साथ ही साइक्लिन डी जैसे प्रसार जीन और, कुछ संदर्भों में, ऐसे घटक जो स्टेम जैसी स्थिति को बनाए रखते हैं।

उत्परिवर्तन जो इसे बंद कर देते हैं

पीटीसीएच1 में फ़ंक्शन की हानि वाले उत्परिवर्तन एसएमओ पर लगे ब्रेक को हटा देते हैं, और एसएमओ में सक्रिय उत्परिवर्तन इसे संवैधानिक रूप से सक्रिय बनाते हैं। या तो लिगैंड-स्वतंत्र मार्ग गतिविधि उत्पन्न करता है।

जर्मलाइन पीटीसीएच1 उत्परिवर्तन के कारण गोरलिन सिंड्रोम (नेवॉइड बेसल सेल कार्सिनोमा सिंड्रोम) होता है, जिसमें कई बेसल सेल कार्सिनोमा, जबड़े के सिस्ट और मेडुलोब्लास्टोमा का खतरा होता है।

जहां यह चिकित्सकीय रूप से मायने रखता है

लगभग सभी बेसल सेल कार्सिनोमा में हेजहोग पाथवे सक्रियण होता है, आमतौर पर पीटीसीएच1 हानि के माध्यम से। मेडुलोब्लास्टोमा के एसएचएच-उपसमूह को रोगी की उम्र के आधार पर पीटीसीएच1, एसएमओ, एसयूएफयू या जीएलआई2 परिवर्तनों के माध्यम से पाथवे सक्रियण द्वारा परिभाषित किया गया है।

कुछ अग्न्याशय, फेफड़े और अन्य कैंसर में भी पाथवे गतिविधि की सूचना दी गई है, लेकिन अक्सर ट्यूमर-सेल ड्राइवर के बजाय स्ट्रोमा को पैराक्राइन सिग्नलिंग को प्रतिबिंबित करता है, और अवरोधकों ने वहां कोई लाभ नहीं दिखाया है।

एसएमओ अवरोधक और प्रतिरोध

विस्मोडेगिब और सोनिडेगिब एसएमओ को बांधते हैं और स्थानीय रूप से उन्नत या मेटास्टैटिक बेसल सेल कार्सिनोमा और, एक एजेंट, वयस्क एसएचएच मेडुलोब्लास्टोमा के लिए अनुमोदित हैं। मांसपेशियों में ऐंठन, बालों का झड़ना और स्वाद में बदलाव आम प्रभाव हैं।

प्रतिरोध एसएमओ उत्परिवर्तन के माध्यम से विकसित होता है जो दवा बंधन, जीएलआई 2 या डाउनस्ट्रीम घटकों के प्रवर्धन, या एसएमओ के नीचे मार्ग के सक्रियण को रोकता है, उदाहरण के लिए एसयूएफयू हानि के माध्यम से, जिसे एसएमओ अवरोधक द्वारा दूर नहीं किया जा सकता है।

व्याख्या नोट्स

हेजहोग मार्ग परिवर्तन सबसे अधिक क्रियाशील होता है जब यह बेसल सेल कार्सिनोमा या एसएचएच मेडुलोब्लास्टोमा में एसएमओ पर या उससे ऊपर बैठता है; एसयूएफयू हानि जैसे डाउनस्ट्रीम घाव एसएमओ-अवरोधक लाभ की कमी की भविष्यवाणी करते हैं।

अन्य कैंसरों में पाथवे गतिविधि हस्ताक्षर शोध निष्कर्ष हैं, उपचार संकेत नहीं।

मुख्य बातें

• ·पीटीसीएच1 सामान्यतः एसएमओ को रोकता है; हेजहोग लिगैंड या PTCH1 हानि GLI को सक्रिय करने के लिए SMO जारी करती है।
• ·पीटीसीएच1 हानि या एसएमओ सक्रियण बेसल सेल कार्सिनोमा और एसएचएच मेडुलोब्लास्टोमा को प्रेरित करता है।
• ·एसएमओ अवरोधक (विज़मोडेगिब, सोनिडेगिब) उन्नत बेसल सेल कार्सिनोमा का इलाज करते हैं।
• ·एसएमओ उत्परिवर्तन या एसयूएफयू हानि जैसे डाउनस्ट्रीम घावों के माध्यम से प्रतिरोध इन दवाओं को सीमित करता है।