कैंसर में Wnt/बीटा-कैटेनिन मार्ग

विनाश परिसर

Wnt सिग्नल की अनुपस्थिति में, साइटोप्लाज्मिक बीटा-कैटेनिन को स्कैफोल्ड प्रोटीन APC और AXIN और किनेसेस CK1 और GSK-3-बीटा युक्त एक विनाश कॉम्प्लेक्स द्वारा कैप्चर किया जाता है। ये किनेसेस बीटा-कैटेनिन को फॉस्फोराइलेट करते हैं, इसे सर्वव्यापकता और प्रोटीसोमल गिरावट के लिए चिह्नित करते हैं।

यह परमाणु बीटा-कैटेनिन को कम रखता है, और Wnt लक्ष्य जीन दूर रहते हैं, जो सह-दमनकारियों से बंधे टीसीएफ/एलईएफ प्रतिलेखन कारकों द्वारा दबाए जाते हैं।

Wnt सिग्नल इसे कैसे चालू करता है

जब एक Wnt लिगैंड फ्रिज़ल्ड रिसेप्टर और उसके सह-रिसेप्टर LRP5/6 को बांधता है, तो विनाश कॉम्प्लेक्स झिल्ली में भर्ती हो जाता है और निष्क्रिय हो जाता है। बीटा-कैटेनिन फिर जमा होता है, नाभिक में प्रवेश करता है, और टीसीएफ/एलईएफ को ट्रांसक्रिप्शनल एक्टिवेटर में परिवर्तित करता है।

लक्ष्य जीन में MYC, साइक्लिन D1 और AXIN2 शामिल हैं, जो मार्ग को सीधे प्रसार और अपने स्वयं के प्रतिक्रिया नियंत्रण से जोड़ते हैं।

कैंसर में रचनात्मक सक्रियता

अधिकांश कोलोरेक्टल कैंसर में एपीसी में द्विवार्षिक हानि-कार्य उत्परिवर्तन होता है, जो विनाश परिसर को पंगु बना देता है, इसलिए बीटा-कैटेनिन Wnt इनपुट की परवाह किए बिना जमा हो जाता है। पारिवारिक एडिनोमेटस पॉलीपोसिस एपीसी हानि का विरासत में मिला हुआ रूप है।

कुछ ट्यूमर में CTNNB1 (बीटा-कैटेनिन जीन) में सक्रिय उत्परिवर्तन होते हैं जो इसके फॉस्फोराइलेशन साइटों को हटा देते हैं, या AXIN1 या यूबिकिटिन लिगेज घटक RNF43 की हानि करते हैं। ये हेपैटोसेलुलर कार्सिनोमा, एंडोमेट्रियल कैंसर और अन्य में बार-बार होते हैं।

नशा करना कठिन क्यों है

मुख्य ऑन्कोजेनिक घाव, एपीसी हानि, रिसेप्टर के डाउनस्ट्रीम पर कार्य करता है, इसलिए दवाएं जो डब्ल्यूएनटी लिगैंड्स या फ्रिज़ल्ड (साही अवरोधक, एंटी-फ़्रिज़ल्ड एंटीबॉडी) को अवरुद्ध करती हैं, केवल अपस्ट्रीम सिग्नलिंग द्वारा संचालित ट्यूमर के छोटे समूह, जैसे आरएनएफ43-उत्परिवर्ती कैंसर, की मदद करती हैं।

बीटा-कैटेनिन-टीसीएफ इंटरैक्शन को सीधे अवरुद्ध करना मुश्किल है क्योंकि यह एक बड़ा, सपाट प्रोटीन-प्रोटीन इंटरफ़ेस है। टैंकिरेज़ अवरोधक जो AXIN को स्थिर करते हैं, परीक्षण में हैं लेकिन उनकी चिकित्सीय सीमा संकीर्ण है।

व्याख्या नोट्स

इम्यूनोहिस्टोकेमिस्ट्री द्वारा न्यूक्लियर बीटा-कैटेनिन स्टेनिंग का उपयोग विशिष्ट ट्यूमर में निदान के लिए किया जाता है, लेकिन यह पाथवे गतिविधि का एक रीडआउट है, न कि एक स्टैंडअलोन उपचार-चयन परीक्षण।

एपीसी या सीटीएनएनबी1 खोज पाथवे सक्रियण को इंगित करती है और, एपीसी के लिए, वंशानुगत पॉलीपोसिस के बारे में एक प्रश्न उठा सकती है जिसे नैदानिक ​​आनुवंशिकी के माध्यम से संबोधित किया जाता है।

मुख्य बातें

• ·विनाश परिसर (एपीसी, एक्सिन, सीके1, जीएसके-3-बीटा) सामान्य रूप से बीटा-कैटेनिन को क्षीण करता है।
• ·Wnt सिग्नल, या APC की हानि, बीटा-कैटेनिन को जमा होने देती है और MYC और साइक्लिन D1 को चलाती है।
• ·एपीसी हानि अधिकांश कोलोरेक्टल कैंसर को परिभाषित करती है; CTNNB1, AXIN1 और RNF43 परिवर्तन अन्यत्र होते हैं।
• ·अपस्ट्रीम Wnt दवाएं केवल विनाश परिसर से ऊपर संचालित ट्यूमर की मदद करती हैं।