वेनेटोक्लैक्स कैसे काम करता है: एक बीएच3-मिमेटिक जो एपोप्टोसिस को पुनर्स्थापित करता है

एपोप्टोसिस चेकपॉइंट

आंतरिक (माइटोकॉन्ड्रियल) एपोप्टोसिस मार्ग को बीसीएल2 प्रोटीन परिवार द्वारा नियंत्रित किया जाता है। प्रो-एपोप्टोटिक प्रभावकारी BAX और BAK, सक्रिय होने पर, माइटोकॉन्ड्रियल झिल्ली को छेद देते हैं और कोशिका को मरने के लिए बाध्य कर देते हैं। एंटी-एपोप्टोटिक प्रोटीन - बीसीएल2, बीसीएल-एक्सएल, एमसीएल1 - बीआईएम जैसे मृत्यु-समर्थक 'बीएच3-केवल' सक्रियकर्ताओं को बांधने और अनुक्रमित करके इसे नियंत्रित करते हैं।

कई कैंसर एक एंटी-एपोप्टोटिक प्रोटीन को अत्यधिक व्यक्त करके जीवित रहते हैं, प्रभावी ढंग से लोडेड सिस्टम को सक्रिय होने से रोकते हैं।

'बीएच3-मिमेटिक' का क्या मतलब है

वेनेटोक्लैक्स को बीसीएल2 पर उसी खांचे में फिट करने के लिए आकार दिया गया है जिसे एक बीएच3-केवल प्रोटीन बांधता है - यह बीएच3 की नकल करता है। उस खांचे पर कब्जा करके यह अनुक्रमित बीआईएम और अन्य सक्रियकर्ताओं को विस्थापित कर देता है, जो तब BAX और BAK पर स्विच करने के लिए स्वतंत्र होते हैं। माइटोकॉन्ड्रियल पारगम्यता शुरू हो जाती है और कोशिका मर जाती है।

वेनेटोक्लैक्स बीसीएल2 के लिए चयनात्मक है और बीसीएल-एक्सएल को दृढ़ता से रोकता नहीं है, यही कारण है कि यह पहले, कम चयनात्मक बीएच3-मिमेटिक्स के साथ देखी गई खुराक-सीमित थ्रोम्बोसाइटोपेनिया से बचाता है।

कुछ कैंसर अत्यधिक संवेदनशील क्यों होते हैं

क्रोनिक लिम्फोसाइटिक ल्यूकेमिया कोशिकाएं आम तौर पर 'मृत्यु के लिए तैयार' होती हैं और जीवित रहने के लिए विशेष रूप से बीसीएल2 पर निर्भर होती हैं, इसलिए वेनेटोक्लैक्स के साथ उस निर्भरता को हटाने से तीव्र, गहरी प्रतिक्रिया हो सकती है। यह ट्यूमर लाइसिस सिंड्रोम का कारण बनने के लिए काफी नाटकीय हो सकता है, और रोकथाम और निगरानी के साथ खुराक को धीरे-धीरे बढ़ाया जाता है।

तीव्र माइलॉयड ल्यूकेमिया में, वेनेटोक्लैक्स को एज़ैसिटिडाइन या कम खुराक वाले साइटाराबिन के साथ जोड़ा जाता है क्योंकि एकल-एजेंट गतिविधि सीमित होती है।

प्रतिरोध

क्योंकि वेनेटोक्लैक्स केवल मृत्यु तंत्र को मुक्त करता है, एक कोशिका एक अलग एंटी-एपोप्टोटिक प्रोटीन - अक्सर एमसीएल1 या बीसीएल-एक्सएल - पर झुककर विरोध कर सकती है ताकि विस्थापित बीआईएम को आसानी से पुनः प्राप्त किया जा सके। प्राप्त BCL2 उत्परिवर्तन जो दवा बंधन को कम करते हैं (जैसे G101V), और BAX या अपस्ट्रीम सिग्नलिंग में परिवर्तन का भी वर्णन किया गया है।

संयोजनों और विकास में एमसीएल1-निर्देशित रणनीतियों के लिए यही तर्क है।

खुराक, रैंप-अप और ट्यूमर लाइसिस रोकथाम

वेनेटोक्लैक्स को कम दैनिक खुराक से शुरू किया जाता है और लक्ष्य खुराक तक लगभग पांच सप्ताह तक साप्ताहिक चरणों में बढ़ाया जाता है। यह क्रमिक रैंप-अप विशेष रूप से ट्यूमर लसीका सिंड्रोम को सीमित करने के लिए मौजूद है: प्रत्येक रोगी को ट्यूमर बल्क और किडनी फ़ंक्शन से एक जोखिम श्रेणी सौंपी जाती है, और प्रत्येक खुराक वृद्धि के आसपास जलयोजन, एक यूरिक-एसिड-कम करने वाली दवा और रक्त-रसायन की निगरानी प्राप्त होती है, कभी-कभी एक रोगी के रूप में।

यह भोजन के साथ ली जाने वाली एक मौखिक गोली है। कुछ एंटीफंगल और एंटीबायोटिक दवाओं सहित मजबूत CYP3A अवरोधक, वेनेटोक्लैक्स के स्तर को स्पष्ट रूप से बढ़ाते हैं और खुराक में कमी या परहेज की आवश्यकता होती है। न्यूट्रोपेनिया अन्य आम विषाक्तता है और इसे विकास-कारक समर्थन और खुराक संशोधन के साथ प्रबंधित किया जाता है।

सीएलएल और एएमएल में परीक्षण और संदर्भ

क्रोनिक लिम्फोसाइटिक ल्यूकेमिया में, वेनेटोक्लैक्स-आधारित आहार टीपी53 उत्परिवर्तन या 17पी विलोपन स्थिति की परवाह किए बिना काम करते हैं, जो मायने रखता है क्योंकि वे परिवर्तन कीमोइम्यूनोथेरेपी के प्रति खराब प्रतिक्रिया की भविष्यवाणी करते हैं; उनके लिए परीक्षण अभी भी समग्र रणनीति और पूर्वानुमान का मार्गदर्शन करता है। एंटी-सीडी20 एंटीबॉडी के साथ निश्चित-अवधि वेनेटोक्लैक्स एक सामान्य दृष्टिकोण है, जिसमें प्रतिक्रिया की गहराई का आकलन करने के लिए न्यूनतम अवशिष्ट रोग का उपयोग किया जाता है।

तीव्र माइलॉयड ल्यूकेमिया में, एज़ैसिटिडाइन के साथ वेनेटोक्लैक्स गहन कीमोथेरेपी के लिए अयोग्य रोगियों के लिए एक मानक बन गया है। आईडीएच1/2 या एनपीएम1 उत्परिवर्तन के साथ प्रतिक्रिया की संभावना अधिक है और कुछ टीपी53, आरएएस और एफएलटी3-आईटीडी संदर्भों में इसकी संभावना कम है, हालांकि संयोजन औपचारिक रूप से जीनोटाइप द्वारा प्रतिबंधित नहीं है।

मुख्य बातें

• ·वेनेटोक्लैक्स केवल BH3 प्रोटीन की नकल करता है और BCL2 से BIM को विस्थापित करता है, एपोप्टोसिस को ट्रिगर करने के लिए BAX/BAK जारी करता है।
• ·यह बीसीएल2-चयनात्मक है, दोहरे बीसीएल2/बीसीएल-एक्सएल अवरोध की प्लेटलेट विषाक्तता से बचाता है।
• ·प्रतिरोध अक्सर एमसीएल1 या बीसीएल-एक्सएल निर्भरता, या बीसीएल2 बाइंडिंग-साइट म्यूटेशन के माध्यम से चलता है।