बीएच3 मिमेटिक्स की व्याख्या: बीसीएल-2 परिवार को दवा देना

तंत्र

एंटी-एपोप्टोटिक प्रोटीन मृत्यु-समर्थक साझेदारों के बीएच3 हेलिक्स के चारों ओर अपने हाइड्रोफोबिक खांचे को बंद करके जीवित रहते हैं। एक BH3 मिमेटिक उस खांचे में प्रवेश करता है, प्रतिस्पर्धात्मक रूप से बंधे हुए साथी को विस्थापित करता है।

मुक्त एक्टिवेटर प्रोटीन, जैसे बीआईएम, फिर BAX और BAK पर स्विच करने के लिए उपलब्ध हैं। एक कोशिका में जो पहले से ही मृत्यु के लिए तैयार है, यह विस्थापन कुछ घंटों के भीतर एपोप्टोसिस को ट्रिगर करने के लिए पर्याप्त है।

वेनेटोक्लैक्स: बीसीएल2-चयनात्मक

वेनेटोक्लैक्स बीसीएल2 को उच्च चयनात्मकता के साथ बांधता है, बीसीएल-एक्सएल को बचाता है और इसलिए ऑन-टारगेट थ्रोम्बोसाइटोपेनिया से बचता है जो नेविटोक्लैक्स जैसे पहले के दोहरे बीसीएल2/बीसीएल-एक्सएल अवरोधकों को सीमित करता था।

इसे क्रोनिक लिम्फोसाइटिक ल्यूकेमिया में अनुमोदित किया जाता है, अक्सर एक एंटी-सीडी20 एंटीबॉडी के साथ, और तीव्र माइलॉयड ल्यूकेमिया में गहन कीमोथेरेपी के लिए उपयुक्त नहीं होने वाले रोगियों के लिए एक हाइपोमेथाइलेटिंग एजेंट के साथ जोड़ा जाता है। ट्यूमर लाइसिस सिंड्रोम जोखिम के लिए सावधानीपूर्वक खुराक बढ़ाने की आवश्यकता होती है।

एमसीएल1 और बीसीएल-एक्सएल अधिक कठिन क्यों हैं

कई ठोस ट्यूमर और कुछ ल्यूकेमिया बीसीएल2 के बजाय एमसीएल1 पर निर्भर करते हैं। MCL1 अवरोधकों ने प्रयोगशाला में सक्रियता दिखाई है, लेकिन हृदय विषाक्तता का खतरा रहता है क्योंकि हृदय की मांसपेशियाँ MCL1 पर निर्भर होती हैं, और नैदानिक ​​विकास सतर्क रहा है।

बीसीएल-एक्सएल अवरोध के कारण खुराक-सीमित थ्रोम्बोसाइटोपेनिया होता है क्योंकि प्लेटलेट्स अपने जीवनकाल के लिए बीसीएल-एक्सएल पर निर्भर होते हैं। डिग्रेडर और प्लेटलेट-बख्शने वाली रणनीतियों का परीक्षण किया जा रहा है।

बीएच3 प्रोफाइलिंग के साथ प्रतिक्रिया की भविष्यवाणी करना

बीएच3 प्रोफाइलिंग पारगम्य कोशिकाओं को सिंथेटिक बीएच3 पेप्टाइड्स के संपर्क में लाती है और मापती है कि माइटोकॉन्ड्रिया कितनी आसानी से साइटोक्रोम सी जारी करते हैं। यह अनुमान लगाता है कि एक कोशिका कितनी प्राइमेड है और यह किस अभिभावक पर निर्भर करती है।

यह परख मुख्य रूप से एक शोध और परीक्षण उपकरण है, लेकिन यह अंतर्निहित तर्क को पकड़ता है: नकल केवल तभी मदद करती है जब कोशिका पहले से ही मृत्यु संकेतों से भरी हुई हो और लक्षित प्रोटीन पर निर्भर हो।

प्रतिरोध तंत्र

ट्यूमर एक अलग संरक्षक (आमतौर पर एमसीएल1 जब बीसीएल2 अवरुद्ध होता है) को अपग्रेड करके, बीएएक्स उत्परिवर्तन प्राप्त करके, एक्टिवेटर बीएच3-केवल प्रोटीन को कम करके, और पारगम्यता पूरा होने से पहले माइटोफैगी के माध्यम से क्षतिग्रस्त माइटोकॉन्ड्रिया को साफ करके बीएच3 मिमेटिक्स से बच जाते हैं।

संयोजन रणनीतियों का लक्ष्य एक से अधिक अभिभावकों को कवर करना या उन एजेंटों के साथ नकल करना है जो प्रो-एपोप्टोटिक सिग्नलिंग बढ़ाते हैं।

मुख्य बातें

• ·बीएच3 मिमेटिक्स प्रतिस्पर्धात्मक रूप से प्रो-एपोप्टोटिक प्रोटीन को एंटी-एपोप्टोटिक प्रोटीन से विस्थापित कर देता है।
• ·वेनेटोक्लैक्स बीसीएल2-चयनात्मक है और सीएलएल और एएमएल में स्थापित है।
• ·एमसीएल1 और बीसीएल-एक्सएल अवरोध क्रमशः हृदय और प्लेटलेट विषाक्तता द्वारा सीमित हैं।
• ·प्रतिरोध में अक्सर एक अलग संरक्षक प्रोटीन पर स्विच शामिल होता है।