कैंसर में टीजीएफ-बीटा सिग्नलिंग: प्रारंभिक दमनकर्ता, देर से प्रवर्तक

मुख्य मार्ग

टीजीएफ-बीटा लिगेंड एक प्रकार के II रिसेप्टर को बांधते हैं जो एक प्रकार के I रिसेप्टर को भर्ती और फॉस्फोराइलेट करता है। सक्रिय रिसेप्टर रिसेप्टर-विनियमित एसएमएडी प्रोटीन (एसएमएडी2 और एसएमएडी3) को फॉस्फोराइलेट करता है, जो एसएमएडी4 के साथ साझेदारी करता है और प्रतिलेखन को विनियमित करने के लिए नाभिक में जाता है।

एमएपीके, पीआई3के और आरएचओ मार्गों के माध्यम से एसएमएडी-स्वतंत्र सिग्नलिंग भी है, जो प्रो-ट्यूमर चरण में अधिक प्रमुख हो जाती है।

ट्यूमर-दबानेवाला चरण

सामान्य एपिथेलियम में, टीजीएफ-बीटा सीडीके अवरोधकों पी15 और पी21 को प्रेरित करता है और एमवाईसी को दबाता है, जिससे जी1 गिरफ्तारी होती है। यह सही संदर्भ में विभेदीकरण और एपोप्टोसिस को भी बढ़ावा देता है।

प्रारंभिक ट्यूमर अक्सर इस बांह को अक्षम कर देते हैं: अग्नाशय और कोलोरेक्टल कैंसर अक्सर एसएमएडी4 को हटा देते हैं या बदल देते हैं, और अन्य ट्यूमर रिसेप्टर्स को बदल देते हैं, विकास-निरोधक प्रतिक्रिया को हटा देते हैं जबकि अन्य मार्ग आउटपुट को बरकरार रखते हैं।

ट्यूमर को बढ़ावा देने वाला चरण

एक बार जब कोशिकाएं विकास अवरोध से मुक्त हो जाती हैं, तो ट्यूमर माइक्रोएन्वायरमेंट में टीजीएफ-बीटा एपिथेलियल-मेसेनकाइमल संक्रमण को बढ़ाता है, गतिशीलता और आक्रामकता को बढ़ाता है। यह कैंसर से जुड़े फ़ाइब्रोब्लास्ट को उत्तेजित करता है, एंजियोजेनेसिस को बढ़ावा देता है और बाह्य मैट्रिक्स को फिर से तैयार करता है।

यह दृढ़ता से प्रतिरक्षादमनकारी भी है, ट्यूमर से साइटोटॉक्सिक टी कोशिकाओं को बाहर निकालता है और उनके कार्य को धीमा कर देता है, जिसके बारे में माना जाता है कि यह प्रतिरक्षा-चेकपॉइंट अवरोधकों के प्रतिरोध में योगदान देता है।

चिकित्सीय निहितार्थ

क्योंकि ब्लैंकेट टीजीएफ-बीटा निषेध एक ट्यूमर दबाने वाले को हटा सकता है और हृदय और अन्य विषाक्तता का कारण बन सकता है, विकास ने प्रो-ट्यूमर, माइक्रोएन्वायरमेंटल चरण, विशेष रूप से इम्यूनोथेरेपी के साथ संयोजन पर ध्यान केंद्रित किया है।

दृष्टिकोण में लिगैंड ट्रैप, रिसेप्टर काइनेज अवरोधक और द्विकार्यात्मक अणु शामिल हैं जो टीजीएफ-बीटा नाकाबंदी को पीडी-एल1 नाकाबंदी के साथ जोड़ते हैं। अब तक परिणाम मिश्रित रहे हैं.

व्याख्या नोट्स

एसएमएडी4 हानि का पता लगाना विकास-अवरोधक बांह में व्यवधान का संकेत देता है और, अग्नाशय और कोलोरेक्टल कैंसर में, कुछ श्रृंखलाओं में अधिक आक्रामक व्यवहार से जुड़ा होता है।

टीजीएफ-बीटा पाथवे गतिविधि हस्ताक्षरों का उपयोग अनुसंधान में इम्यूनोथेरेपी प्रतिरोध की भविष्यवाणी करने के लिए किया जाता है लेकिन ये मानक नैदानिक ​​​​परीक्षण नहीं हैं।

मुख्य बातें

• ·टीजीएफ-बीटा सिग्नल मुख्य रूप से एसएमएडी2/3 के साथ एसएमएडी4, प्लस एसएमएडी-स्वतंत्र मार्गों के माध्यम से होते हैं।
• ·शुरुआत में यह पी15/पी21 को प्रेरित करके और एमवाईसी को दबाकर विकास को रोकता है।
• ·ट्यूमर प्रो-इनवेसिव, इम्यूनोसप्रेसिव आउटपुट को बनाए रखते हुए अरेस्ट आर्म (अक्सर एसएमएडी4 लॉस) को अक्षम कर देता है।
• ·औषधि विकास देर से, सूक्ष्म पर्यावरण चरण को लक्षित करता है, अक्सर इम्यूनोथेरेपी के साथ।