CHEK2 和癌症风险：中等外显率基因

DNA 损伤反应中的 CHEK2

DNA 双链断裂后，ATM 会激活 CHK2 激酶。它磷酸化包括 CDC25 磷酸酶、BRCA1 和 p53 在内的靶标，有助于细胞周期检查点、DNA 修复和细胞凋亡。

CHK2 功能的丧失会适度削弱而不是消除损伤反应，这符合致病性变异所带来的中等癌症风险。

乳腺癌风险

致病性 CHEK2 变异与乳腺癌风险相对增加大约两到三倍相关，估计终生风险约为 20% 到 30%，并根据家族史进行了大幅修改。

雌激素受体阳性疾病的风险较高。由于绝对风险中等，管理人员通常强调加强筛查而不是降低风险的手术。

1100delC 变体和错义变体

CHEK2 c.1100delC 截短变体是欧洲人群中经过充分研究的创始人等位基因，大部分风险数据都来自它。一些反复出现的错义变体，例如 I157T，似乎比截断变体具有更低的风险。

将所有 CHEK2 变体视为等效会夸大影响较低的等位基因的风险，因此应确定特定变体。

其他协会

据报道，结直肠癌、前列腺癌、甲状腺癌和肾癌以及第二对侧乳腺癌的风险增加较小。这些关联的量化程度不如乳腺癌关联那么明确。

尽管 CHK2 作用于 p53 上游，但 CHK2 与 Li-Fraumeni 综合征中出现的高综合征风险无关。

解释说明

CHEK2 结果应通过临床遗传学进行管理，使用变异特异性和家族史调整风险，而不是单一人群数据。

单等位基因 CHEK2 结果并不表明隐性综合征，并且意义不确定的变异不能作为风险结果。

要点

• ·CHK2 是一种 ATM 激活的检查点激酶；损失会适度削弱损害反应。
• ·致病性变异具有中等、家族史改变的乳腺癌风险。
• ·截断变体（例如 1100delC）比某些错义变体（例如 I157T）具有更大的风险。
• ·管理通常意味着加强筛查，而不是降低风险的手术。