PARP अवरोधक कैसे काम करते हैं: सिंथेटिक घातकता और ट्रैपिंग
PARP अवरोधक (ओलापैरिब, निरापैरिब, रुकापैरिब, टैलाज़ोपैरिब) का उपयोग मुख्य रूप से दोषपूर्ण समजात पुनर्संयोजन वाले कैंसर में किया जाता है, जैसे कि बीआरसीए-उत्परिवर्तित डिम्बग्रंथि, स्तन, अग्नाशय और प्रोस्टेट कैंसर। उनकी गतिविधि सिंथेटिक घातकता की अवधारणा और PARP ट्रैपिंग नामक दूसरे प्रभाव पर टिकी हुई है।
त्वरित उत्तर
PARP अवरोधक (ओलापैरिब, निरापैरिब, रुकापैरिब, टैलाज़ोपैरिब) का उपयोग मुख्य रूप से दोषपूर्ण समजात पुनर्संयोजन वाले कैंसर में किया जाता है, जैसे कि बीआरसीए-उत्परिवर्तित डिम्बग्रंथि, स्तन, अग्नाशय और प्रोस्टेट कैंसर। उनकी गतिविधि सिंथेटिक घातकता की अवधारणा और PARP ट्रैपिंग नामक दूसरे प्रभाव पर टिकी हुई है।
साथ-साथ तुलना
चार PARP अवरोधक सिंथेटिक-घातक तंत्र संलग्न होने की तुलना में PARP-ट्रैपिंग ताकत, खुराक और विशेषता विषाक्तता में भिन्न होते हैं।
| दवा | PARP ट्रैपिंग | खुराक देना | उल्लेखनीय विषाक्तता |
|---|---|---|---|
| ओलापैरिब | इंटरमीडिएट | प्रतिदिन दो बार | एनीमिया, मतली, थकान |
| रुकापरिब | इंटरमीडिएट | प्रतिदिन दो बार | एनीमिया, ट्रांसएमिनेस और क्रिएटिनिन में वृद्धि |
| निरापरिब | मध्यम से उच्च | प्रतिदिन एक बार | थ्रोम्बोसाइटोपेनिया, उच्च रक्तचाप |
| तालाज़ोपैरिब | उच्चतम | प्रतिदिन एक बार | मायलोस्पुप्रेशन, विशेष रूप से एनीमिया |
PARP सामान्यतः क्या करता है
PARP1 एकल-स्ट्रैंड डीएनए टूटने और आधार क्षति का पता लगाता है, घाव को बांधता है, और अपने और आस-पास के प्रोटीन में पॉली (एडीपी-राइबोस) श्रृंखला जोड़ने के लिए NAD+ का उपयोग करता है। यह मरम्मत कारकों को भर्ती करता है और फिर PARP जारी करता है ताकि मरम्मत समाप्त हो सके। यह सिंगल-स्ट्रैंड ब्रेक और बेस एक्सिशन रिपेयर का मुख्य हिस्सा है।
यदि सिंगल-स्ट्रैंड ब्रेक की मरम्मत नहीं की जाती है, तो प्रतिकृति कांटा उनमें चलने पर वे डबल-स्ट्रैंड ब्रेक में परिवर्तित हो जाते हैं।
सिंथेटिक-घातक विचार
एक कोशिका जिसने सजातीय पुनर्संयोजन भी खो दिया है - उदाहरण के लिए बीआरसीए 1 या बीआरसीए 2 हानि के माध्यम से - उन प्रतिकृति-संबंधी डबल-स्ट्रैंड टूटने की सटीक मरम्मत नहीं कर सकती है। इसे त्रुटि-प्रवण मार्गों का उपयोग करना चाहिए, और संचित क्षति घातक हो जाती है।
कोई भी दोष अकेले घातक नहीं है: सामान्य कोशिकाएं PARP निषेध को सहन करती हैं, और समजात-पुनर्संयोजन-कमी वाली कोशिकाएं बरकरार PARP के साथ जीवित रहती हैं। यह वह संयोजन है जो मारता है, जिसका अर्थ है 'सिंथेटिक घातकता'।
PARP ट्रैपिंग साइटोटोक्सिसिटी जोड़ता है
PARP की एंजाइमेटिक गतिविधि को अवरुद्ध करने के अलावा, अधिकांश PARP अवरोधक डीएनए पर PARP को स्थिर भी करते हैं - वे इसे 'ट्रैप' करते हैं। फंसा हुआ PARP-डीएनए कॉम्प्लेक्स स्वयं प्रतिकृति और प्रतिलेखन के लिए एक बाधा है और PARP फ़ंक्शन को हटाने की तुलना में अधिक विषाक्त है।
ट्रैपिंग क्षमता दवाओं के बीच भिन्न होती है: टैलाज़ोपैरिब सबसे मजबूत ट्रैपर है, ओलापैरिब और रुकापैरिब मध्यवर्ती हैं, और यह आंशिक रूप से उनकी विभिन्न शक्तियों और हेमेटोलॉजिकल विषाक्तता की व्याख्या करता है।
बीआरसीए और प्रतिरोध से परे
गतिविधि अन्य समजात-पुनर्संयोजन जीन दोषों (PALB2, RAD51C/D) और ट्यूमर तक फैली हुई है जो जीनोमिक-निशान परीक्षण द्वारा 'एचआरडी-पॉजिटिव' हैं, हालांकि पूर्वानुमानित ताकत कैंसर के प्रकार और परख के अनुसार भिन्न होती है। एटीएम और CHEK2 परिवर्तन कम विश्वसनीय रूप से पूर्वानुमानित हैं।
प्रतिरोध तंत्र में समरूप पुनर्संयोजन की बहाली (बीआरसीए प्रत्यावर्तन उत्परिवर्तन, 53बीपी1 की हानि), प्रतिकृति फोर्क का स्थिरीकरण, दवा का सेवन कम करना और स्वयं PARP1 की हानि शामिल है।
खुराक, विषाक्तता और ल्यूकेमिया प्रश्न
सभी मौखिक हैं और प्रगति या अस्वीकार्य विषाक्तता तक जारी रहते हैं, अक्सर प्लैटिनम-आधारित कीमोथेरेपी के बाद रखरखाव के रूप में। प्रमुख प्रारंभिक विषाक्तता मायलोस्पुप्रेशन है - ओलापैरिब, रुकापैरिब और टैलाज़ोपैरिब के साथ एनीमिया, निरापैरिब के साथ थ्रोम्बोसाइटोपेनिया - खुराक में रुकावट, कमी और आधान द्वारा प्रबंधित, पहले साप्ताहिक और फिर मासिक रूप से रक्त की गिनती की जाँच की जाती है। मतली और थकान आम है, और निरापैरिब रक्तचाप और हृदय गति बढ़ा सकता है।
लंबे समय तक उपयोग के साथ, आम तौर पर भारी पूर्व-उपचारित रोगियों में, मायलोइड्सप्लास्टिक सिंड्रोम और तीव्र मायलॉइड ल्यूकेमिया की थोड़ी अधिकता की सूचना मिली है। लगातार अस्पष्टीकृत कम गिनती अस्थि-मज्जा मूल्यांकन का संकेत देती है, और इस जोखिम को प्रगति-मुक्त और, कुछ सेटिंग्स में, समग्र अस्तित्व लाभ के विरुद्ध तौला जाता है।
मुख्य बातें
- ·PARP अवरोधक एकल-स्ट्रैंड ब्रेक मरम्मत को रोकते हैं; एचआर की कमी वाली कोशिकाओं में परिणामी क्षति घातक होती है।
- ·वे डीएनए पर PARP को भी फँसाते हैं, और फँसाने की क्षमता दवाओं के बीच भिन्न होती है।
- ·बीआरसीए प्रत्यावर्तन उत्परिवर्तन प्रतिरोध का एक अच्छी तरह से प्रलेखित मार्ग है।
इन जीनों को मार्ग संदर्भ में रखें
अक्सर पूछे जाने वाले प्रश्न
क्या PARP अवरोधक केवल BRCA-उत्परिवर्तित कैंसर में ही काम करते हैं?
बीआरसीए1/2 उत्परिवर्तन सबसे मजबूत भविष्यवक्ता हैं, लेकिन गतिविधि अन्य समजात-पुनर्संयोजन दोषों जैसे कि पीएएलबी2 और आरएडी51सी/डी और ट्यूमर तक फैली हुई है जो जीनोमिक-स्कार परीक्षण द्वारा एचआरडी-पॉजिटिव के रूप में स्कोर करते हैं, कैंसर के प्रकार के अनुसार पूर्वानुमानित ताकत अलग-अलग होती है।
PARP ट्रैपिंग क्या है?
एंजाइम को अवरुद्ध करने के अलावा, अधिकांश PARP अवरोधक PARP को डीएनए पर लॉक कर देते हैं, जिससे प्रतिकृति के लिए एक भौतिक ब्लॉक बन जाता है जो PARP को हटाने की तुलना में अधिक विषाक्त होता है। टैलाज़ोपैरिब सबसे अधिक मजबूती से फँसता है, ओलापैरिब और रुकापैरिब कम।
PARP अवरोधकों के प्रति प्रतिरोध कैसे विकसित होता है?
सामान्य मार्गों में प्रत्यावर्तन उत्परिवर्तन शामिल हैं जो बीआरसीए फ़ंक्शन को बहाल करते हैं, 53बीपी1 की हानि, प्रतिकृति कांटा का स्थिरीकरण, और दवा का सेवन कम करना।
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