TP53 药物开发：再激活、MDM2 和合成致死率

为什么 TP53 异常困难

许多致癌基因药物都会抑制过度活跃的酶。 TP53 的改变通常会消除或扭曲肿瘤抑制功能，不会留下任何一个高度活跃的催化口袋来阻断。

TP53突变也多种多样。具有稳定口袋的错义蛋白、截短变体、双等位基因缺失和被 MDM2 抑制的野生型 p53 存在不同的治疗问题。

突变特异性重新激活

Y220C 取代产生结构口袋并破坏 p53 DNA 结合域的稳定性。 Rezatapopt 旨在结合该口袋，稳定突变蛋白并恢复部分 p53 转录程序。

PYNNACLE 研究正在使用 TP53 Y220C 评估这种方法在晚期实体瘤中的作用。该等位基因的结果不能推广到每个 TP53 突变。

MDM2 抑制需要野生型 p53

MDM2 是促进 p53 降解的负调节因子。在保留野生型 TP53 的 MDM2 扩增肿瘤中，破坏 MDM2-p53 相互作用可以恢复 p53 通路活性。

如果 TP53 本身功能丧失，去除 MDM2 抑制可能几乎不会释放有用的 p53 蛋白。因此，分子选择和毒性一直是此类药物的主要限制因素。

合成致死和组合策略

p53 介导的检查点的缺失会增加对其他损伤反应和细胞周期控制的依赖。对 WEE1、ATR 和相关靶点的研究测试了阻断这些依赖性是否会优先损害 p53 缺陷的肿瘤细胞。

在临床上，合成致死率很少仅由 TP53 状态来确定。复制压力、肿瘤谱系、共突变、药物时间表和正常组织毒性都会影响这一概念的转化。

要点

• ·TP53 突变特异性重新激活和 MDM2 抑制需要相反的分子背景。
• ·Y220C 是一个易于处理的示例，并非所有 TP53 变体的代表。
• ·管道解释必须将临床前原理、活跃试验和已确立的临床证据分开。